Das mitochondriale Intermembranraumprotein Smac/DIABLO bei Signaltransduktion und Immunantwort
Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Apoptotischer Zelltod ist eine Form des Selbstmords, bei der sich die Zelle zum Nutzen des Organismus selbst tötet. Ein typischer Signalweg der Apoptose benutzt die Mitochondrien: Die äußere Mitochondrienmembran wird permeabilisiert (sog. MOMP), und mitochondriale Proteine aktivieren Proteasen im Zytosol, die den Zelltod orchestrieren. Ein neues Konzept wurde vor einigen Jahren vorgestellt. Mitochondriale Permeabilisierung kann partiell sein, und alle nachgeordneten Ereignisse bleiben auf einem "subletalen" Niveau. Wir hatten beobachtet, dass subletale Signale während einer mikrobiellen Infektion auftreten und zum Entzündungsprozess beitragen. Dieses Projekt hatte das Ziel, unser Verständnis der subletalen Signalübertragung an Mitochondrien zu verbessern und einige Schritte in Gewebeorganoiden und in Mäusen zu testen. Wir haben im Projekt neue molekulare Schritte an Mitochondrien identifiziert. Wir beobachteten, dass subletale Signale das porenbildende Protein BAX auf neuartige Weise aktivieren. Während der Apoptose bildet BAX "Makroporen", die nicht nur die Außenmembran permeabilisieren, sondern auch Hernien der inneren Membran ermöglichen, verbunden mit Öffnung und Reorganisation der Cristae. Da das meiste Cytochrom c in den Cristae gespeichert wird, erlauben Makroporen die Freisetzung des gesamten Cytochrom c, was für die Apoptose erforderlich ist. Subletale Signale hingegen erzeugen nur kleine Poren, die höchstwahrscheinlich nur den Intermembrananteil von Cytochrom c freisetzen; dies reicht nicht, um die Zelle zu töten. Ein wichtiger Aspekt ist, dass Mitochondrien anscheinend in der Lage sind, derartigen Schaden zu reparieren und sich vollständig zu erholen. Wir zeigen weiterhin eine entzündliche Funktion der Freisetzung des Intermembranraumproteins SMAC. Die meisten der Effekte konnten wir mit dem Magenpathogen Helicobacter pylori (Hp) nachweisen, und wir konnten die Signale in Biopsien von Hp-positiven Patienten bestätigen. Ursprünglich hatten wir geplant, auch Organoide von SMAC-defizienten Mäusen zu testen, und die Mäuse mit Helicobacter zu infizieren. Aufgrund von Problemen bei der Tierzucht während der Pandemie konnten wir dies nicht durchführen und schließen die Versuche erst jetzt an. Wir haben das experimentelle System von Magenorganoiden aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) etabliert. Wir haben SMAC in iPSC deletiert und ein System zur Infektion der Organoidepithelzellen etabliert, um entzündliche Effekte von SMAC zu testen. Zusammenfassend meinen wir, dass zwei Erkenntnisse aus diesem Projekt besonders wichtig sind. Erstens haben wir erstmals subletale Signale bei Patienten identifiziert. Zweitens haben wir einen Mechanismus nicht-tödlicher Permeabilisierung von Mitochondrien gefunden: Mitochondrien können teilweise permeabilisiert werden, aber den Schaden reparieren; die Auswirkungen auf die Signalgebung könnten immens sein. Das iPSC-Modell wird für Folgeprojekte von großem Nutzen sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mitochondria supply sub-lethal signals for cytokine secretion and DNA-damage in H. pylori infection. Cell Death & Differentiation, 29(11), 2218-2232.
Dörflinger, Benedikt; Badr, Mohamed Tarek; Haimovici, Aladin; Fischer, Lena; Vier, Juliane; Metz, Arlena; Eisele, Bianca; Bronsert, Peter; Aumann, Konrad; Höppner, Jens; Waguia, Kontchou Collins; Parui, Ishita; Weber, Arnim; Kirschnek, Susanne & Häcker, Georg
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Sub-lethal signals in the mitochondrial apoptosis apparatus: pernicious by-product or physiological event?. Cell Death & Differentiation, 30(2), 250-257.
Häcker, Georg & Haimovici, Aladin
