Das mitochondriale Intermembranraumprotein Smac/DIABLO bei Signaltransduktion und Immunantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Häcker
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456220843

Smac ist ein mitochondriales Intermembranraumprotein, das während der Apoptose freigesetzt wird und die Aktivierung von Caspasen erleichtert. Eine Reihe von weiteren potentiellen zytosolischen Funktionen von Smac können aus experimentellen Ergebnissen zytosolischer Expression von Smac und aus Experimenten mit sog. Smac-mimetics abgeleitet werden, aber es gibt sehr wenig tatsächliche Hinweise auf eine Funktion von Smac außerhalb von Zelltod. Es wird in letzter Zeit klar, dass die Apoptosemaschinerie auch auf einem niedrigen Niveau aktiviert werden kann: Dabei können manche Signalereignisse detektiert werden, aber die Zelle überlebt. Wir haben kürzlich beschrieben, dass solch „subletale“ mitochondriale Apoptosesignale („minority MOMP“) während der Infektion von Zellen von Mensch und Maus mit jedem der getesteten viralen und bakteriellen Pathogene generiert werden. Unsere Daten legen den Schluss nahe, dass dieser Signalweg ein Weg ist, die Anwesenheit von Pathogenen zu signalisieren und eine Rolle bei der anti-mikrobiellen Immunantwort spielt. Unsere Daten legen weiter nahe, dass Smac im Rahmen von mitochondrialen subletalen Apoptosesignalen eine wichtige Funktion hat. Wir haben untersucht, ob Smac eine Rolle bei der Infektion durch Helicobacter pylori spielt und haben Hinweise darauf gefunden, dass Smac bei dieser Infektion durch minority MOMP freigesetzt wird, für die Aktivierung von alternativem NF-kappaB notwendig ist und zur Sekretion von Zytokinen durch Epithelzellen beiträgt. Wir schlagen die Hypothese vor, dass Smac-Freisetzung ein genereller Schritt von minority MOMP ist, und dass Smac bei der Detektion von Infektionen in nicht-professionellen Immunzellen beteiligt ist. In diesem Projekt wollen wir diese Hypothese testen. Wir werden die relative Freisetzung von Smac und Cytochrom c während Formen von minority MOMP analysieren und werden untersuchen, ob es einzelne Mitochondrien oder größere Teile des mitochondrialen Netzwerks sind, die diese Proteine freisetzen. Wir werden die relativen Funktionen von Smac und Cytochrom c für die biologischen Folgen von minority MOMP testen. Wir werden Smac-abhängige Signale im Zytosol untersuchen und werden uns dabei auf die Ereignisse konzentrieren, die als Folge der Neutralisation von Inhibitor of Apoptosis Proteinen auftreten. Wir werden die Rolle von Smac bei der Sekretion von Zytokinen und der bakteriellen Kontrolle analysieren. Wir haben eine Smac-defiziente Mauslinie generiert und werden in Infektionen mit Helicobacter felis und Chlamydia muridarum den Beitrag von Smac zur Immunantwort gegen bakterielle Infektionen untersuchen. Unsere Daten weisen darauf hin, dass Smac eine Signalfunktion außerhalb von Zelltod hat, und zwar in der Initiation einer Immunantwort. Wir hoffen, hier Signalwege und physiologische Funktionen dieser Funktionen herausarbeiten zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen