Charakterisierung der metabolischen Veränderungen im Immuninfiltrat während der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) und der Entwicklung des hepatozellulären Karzinoms (HCC)
Gastroenterologie
Hämatologie, Onkologie
Immunologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kupffer-Zellen sind eine einzigartige Untergruppe von Immunzellen, die nur im Lebergewebe vorkommen. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass Kupffer-Zellen wesentlich dazu beitragen, überschießende Entzündungsreaktionen in der Leber zu vermeiden, welche zu verschiedenen Lebererkrankungen führen. Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine chronische Entzündungsreaktion, die durch Fehlernährung ausgelöst wird und langfristig zur Entwicklung von Leberkrebs führt. Im Verlauf einer NASH nimmt die Anzahl der Kupffer- Zellen in der Leber sehr früh drastisch ab. In einem transgenen Mausmodell, in dem die Kupffer-Zellen vor dem programmierten Zelltod geschützt sind, haben wir festgestellt, dass der Schutz der Kupffer-Zellen die Entwicklung von NASH lindert. Insbesondere die Anzahl einer bestimmten Subpopulation von Kupffer-Zellen, den sogenannten KC2, war in diesem transgenen Tiermodell gegenüber der Vergleichsgruppe erhöht. Die KC2 Zellen zeigten höhere Mengen an oxidierten Lipiden als andere Kupffer-Zellen. Diese oxidierten Lipide können Ferroptose, eine bestimmte Art des Zelltods, auslösen. Das Protein Gpx4 ist bekannter dafür den Prozess der Ferroptose zu steuern. Daher haben wir NASH in einem speziellen transgenen Modell untersucht, bei dem Gpx4 in den Kupffer-Zellen fehlte. Interessanterweise zeigten Mäuse mit fehlendem Gpx4 in den Kupffer-Zellen keine Unterschiede in der Anzahl der Kupffer-Zellen oder im Schweregrad der NASH. Ein weiteres charakteristisches Merkmal der KC2 war das hohe Vorkommen des Fettsäuretransporters CD36 auf der Zelloberfläche. CD36 reguliert den Zellstoffwechsel durch die Aufnahme von Fettsäuren in die Zelle. Die Hemmung der Fettsäureaufnahme über CD36 durch eine Antikörperbehandlung schützte vor NASH-induzierten Leberschäden, die anhand der Serum-ALT Werte gemessen wurden. Allerdings hatte dies keinen Einfluss auf den Verlust von Kupffer-Zellen oder auf Gewebezusammensetzung der Leber in den histologischen Schnitten. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wechselwirkungen zwischen der schützenden Wirkung der verschiedenen Kupffer-Zellpopulationen, ihrem Verschwinden während der NASH-Entwicklung und der CD36-vermittelten Fettsäureaufnahme zu untersuchen. Dies würde wirksame pharmakologische Interventionen zu Beginn der NASH ermöglichen und das langfristige Risiko für die Bildung von Leberkrebs beeinflussen.
