Die Rolle von myeloiden Zellen im weiblichen Genitaltrakt während der Chlamydieninfektion - mögliche Auswirkung auf die Kontrolle der Chlamydienlast und auf entzündungsbedingten Gewebeschaden
Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das obligat intrazelluläre Bakterium Chlamydia (C.) trachomatis ist der weltweit häufigste bakterielle Erreger sexuell übertragbarer Krankheiten. Die genitale Chlamydieninfekton kann dauerhafte Gewebeschäden verursachen und in der Folge zu schweren und lebensbedrohlichen Komplikationen (wie z.B. Eileiterschwangerschaft) führen. Auch wenn die exakten Mechanismen der Bakterienabwehr und der Entstehung von Gewebeschäden noch nicht bekannt sind, spielt das entzündliche Infiltrat hier sehr wahrscheinlich eine entscheidende Rolle. Unsere frühere Arbeit hat sich auf die Rolle der Neutrophilen konzentriert. Über die Rolle von anderen myeloiden Zellen im weiblichen Genitaltakt im Steady-State und während der Chlamydieninfektion ist wenig bekannt. Ziel des vorliegenden Projekts war es, die gewebe-assoziierten myeloiden Zellen im Mausmodell im Steady-State sowie im genitalen C. muridarum Infektionsmodell zu charakterisieren und einen Beitrag zur Klärung ihrer Rolle für das entzündliche Infiltrat, die Bakterienabwehr und den chronischen Gewebeschaden zu leisten. Die Analyse umfasste gen-defiziente Mäuse, denen Zelltypen oder Signalkomponenten des angeborenen Immunsystems fehlen (CCR2-KO Mäuse mit fehlender Rekrutierung von inflammatorischen Monozyten, CX3CR1-GFP Reporter- und CX3CR1-defiziente Mäuse). Wir identifizierten mehrere myeloide Subpopulationen, die den Genitaltrakt zu frühen Infektionszeitpunkten infiltrierten. In wt Mäusen zeigten die infiltrierenden Zellen im infizierten Gewebe sehr dynamische Veränderungen ihrer Oberflächenmarker mit starker Hochregulation von MHCII, resultierend in einer Differenzierung in verschiedene Subpopulationen. In CCR2-KO Mäusen war die Infiltration von Makrophagen stark reduziert, was dafür spricht, dass die Akkumulation von Makrophagen im infizierten Gewebe hauptsächlich durch die Rekrutierung und Differenzierung von inflammatorischen Monozyten aus dem Knochenmark verursacht ist. CCR2-Defizienz hatte keinen Einfluss auf die Infiltration von Neutrophilen, DCs oder T-Zellen, führte aber zur Verringerung der relativen und absoluten Zahlen von TNF/IFNg-produzierenden CD4 und CD8 T-Zellen. Sowohl Mäuse mit einem Defekt in der Rekrutierung von inflammatorischen Monozyten (CCR2-KO) als auch mit einem funktionellen Defekt der geweberesidenten Makrophagen (CX3CR1-KO) zeigten eine mildere Ovidukt-Pathologie. Die Analyse der Rolle des chlamydialen Plasmids zeigte ebenso eine Korrelation zwischen Monozyten/Makrophagen-Rekrutierung, CD8 T-Zell-Aktivität und Gewebeschaden. Unsere Daten deuten auf das Vorhandensein von spezifischen Untergruppen von Monozyten/Makrophagen im Verlauf der Chlamydieninfektion hin, welche unterschiedliche Rollen bei der Immunreaktion, der Bakterienabwehr und der chronischen Gewebezerstörung spielen können. Wir beschreiben hier eine Verbindung zwischen der Anwesenheit und Aktivität spezifischer mononukleärer Phagozytenpopulationen und der adaptiven Immunantwort, insbesondere der CD8 T-Zell-Antwort, mit Relevanz für die Pathogenese des Gewebeschadens. Wir glauben, dass dieses Projekt am Beispiel der Infektion mit einem obligat intrazellulären Pathogen wertvolle Erkenntnisse über die dynamische Rolle des angeborenen Immunsystems im weiblichen Genitaltrakt liefert und für das Feld der Chlamydienforschung, aber auch im Hinblick auf andere Erkrankungen des Urogenitaltrakts relevant ist.
