Design und Anwendung von EpiEditoren zur Reduzierung der alpha- synuclein-Last in Morbus Parkinson und verwandten Synucleinopathien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Albert Jeltsch; Professorin Dr. Julia M. Schulze-Hentrich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456402710

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die häufigste neurodegenerative Bewegungsstörung. Die zentrale neuropathologische Eigenschaft sind alpha-Synuclein-Proteinaggregate in Lewy-Körpern. Seltene SNCA Mutationen und Multiplikationen sind mit familiären PD-Fällen assoziiert und stellen wichtige genetische Risikofaktoren dar.Der zentrale Ansatz dieses Projekts ist eine Repression des SNCA Gen mittels Epigenom Editierung zu erreichen, um PD Symptome im Gehirn abzuschwächen und die Zell- und Gewebehomöostase wiederherzustellen.Wir werden hochentwickelte Epigenom Editierungssysteme anwenden, die auf einem Sun-Tag und DNMT3A/3L basieren und einen sehr genauen, starken und stabilen Einbau von DNA-Methylierung in verschiedene Regionen der regulatorischen Sequenz von SNCA ermöglichen. Mithilfe hoch entwickelter Zelllinien- und Tiermodelle können wir danach die Auswirkungen der SNCA Genrepression auf die PD Symptome untersuchen.Spezifischen Ziele sind:1. Design und Erzeugung von EpiEditoren zur Repression der SNCA- Expression durch gezielte DNA-Methylierung.2. Optimierung der EpiEditoren zur Maximierung der ortsspezifischen Methylierung, Langzeitstabilität und Minimierung von Effekten an anderen Regionen.3. Erzeugung viraler Vektoren, die erfolgreiche EpiEditors exprimieren.4. Anwendung menschlicher Zellkulturmodelle zur Beurteilung der Wirksamkeit von EpiEditing zur Linderung der PD-assoziierten Pathologie auf Zellkulturebene.5. Anwendung der EpiEditoren in einem BAC-SNCA-Maus- und Rattenmodell zur Bewertung der Auswirkungen der SNCA-Repression auf die Genexpression, aSYN-Pathologie und das Verhalten.6. Entwicklung und Anwendung fortschrittlicher EpiEditor-Systeme für das regionenspezifische Neuroepiediting mit präziser zeitlicher Kontrolle.Die erfolgreiche Arbeit im Projekt hängt von der engen Zusammenarbeit der Forschungsgruppen Jeltsch und Schulze-Hentrich ab, die über eine komplementäre und gut fundierte Expertise in der Epigenome Editierung und der Untersuchung von PD verfügen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen