Totalsynthese der Haplomintrine A und B sowie Studien zu enantioselektiven Chinon-Diels-Alder-Reaktionen

• Antragsteller: Dr. Stefan Wiesler
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456623941

Die Totalsynthese von Naturstoffen ist eine Herausforderung und ein wichtiger Bestandteil der organischen Chemie, da diese oft zur Identifizierung neuer Arzneistoffe verwendet werden. Um die Synthese von meist komplexen Zielstrukturen zu bewerkstelligen, ist man in der Regel auf etablierte Reaktionen und Methoden angewiesen. Um jedoch potenziellen synthetischen Schwierigkeiten oder einem Mangel an Synthesemöglichkeiten zu begegnen, müssen auch neue Methoden entwickelt werden.Eine der Hauptklassen pflanzlicher Sekundärmetabolite bilden die Terpenoide, von denen einige eine nützliche biologische Aktivität aufweisen. Im Jahr 2015 berichteten Lou et al. von zwei neuen Labdan-artigen Diterpenoiden, den Haplomintrinen A und B, die sie aus dem chinesischen Lebermoos Haplomitrium mnioides isolierten. Das Hauptziel des vorliegenden Forschungsantrags ist die Durchführung der ersten enantioselektiven Totalsynthese der genannten Haplomintrine. Als Schlüsselschritt ist eine enantioselektive Chinon-Diels-Alder-Reaktion unter Verwendung literaturbekannter chiraler Katalysatoren geplant. Des Weiteren soll getestet werden, ob ein Nakada-artiges β-Ketoimid eine bessere chirale Induktion von Kupfer-Bis(oxazolin)-Komplexen ermöglicht, insbesondere wenn die bekannten chiralen Katalysatorsysteme bei dieser Chinon-Diels-Alder-Reaktion unzureichende Ergebnisse liefern. Nachfolgend soll eine regio- und stereoselektive Addition von Lithiumfurylacetylen an eine der Carbonylgruppen des cis-Decalinsystems des Diels-Alder-Addukts durchgeführt werden. Danach ist die Umwandlung in das trans-Decalin-System, gefolgt von einer kationischen oder radikalischen Desoxygenierung und einer anschließenden Alkin-Carboxyl-Lactonisierung, vorgesehen. Da ein potenzielles Problem im Zusammenhang mit der Desoxygenierung der Verlust der Stereoinformation in der propargylischen Position ist, wird auch in Betracht gezogen zuerst die Lactonisierung durchzuführen. Die Desoxygenierung der strukturell starreren Verbindung sollte dann nicht zu einem Verlust der Stereoinformation führen. Zudem wird eine alternative Lactonisierungsstrategie vorgeschlagen, die eine Reduktion der Propargylgruppe, gefolgt von einer Hydroborierung und Lactonisierung des resultierenden Alkohols mit dem Methylester, beinhaltet. In einem letzten Reaktionsschritt ist eine photoinduzierte [2+2] Cycloaddition vorgesehen, zu welcher Lou et al. bereits Reaktionen durchgeführt haben.Haplomintrin A soll anschließend durch eine Hartwig-Silylierung aus Haplomintrin B erhalten werden. Dazu muss die Carbonylgruppe von Haplomintrin B stereoselektiv in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Nach anschließender Silylierung der Hydroxygruppe wird durch die Zugabe von RhCl(Xantphos) das Oxasilolan mit der Methylgruppe in δ-Stellung gebildet. Die anschließende Fleming-Tamao-Oxidation führt dann zu der δ-hydroxylierten Verbindung. Letztendlich soll eine Sequenz aus Swern-Oxidation, Pinnick-Oxidation und Veresterung Haplomintrin A liefern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Richmond Sarpong, Ph.D.