Mastzell-Granula-vermittelte interzelluläre Kommunikation zwischen Mastzellen und Makrophagen: Einfluss auf Metabolismus, Programmierung und funktionelle Plastizität der Makrophagen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anne Dudeck
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456679927

Mastzellen (MC) und Makrophagen (Mph) sind gewebeständige Zellen des angeborenen Immunsystems, die vor allem in Barrieregeweben, wie Haut, Lunge und Darm benachbart lokalisiert sind. Sie leisten einen entscheidenden Beitrag bei der Immunabwehr, Gewebeintegrität und Homöostase, und haben dabei überlappende aber nicht-redundante Funktionen. Wie genau die interzelluläre Kommunikation zwischen MC und Mph abläuft und wie sie sich gegenseitig in ihren Funktionen beeinflussen, ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Während der ersten Förderphase dieses Projekts konnten wir nachweisen, dass Makrophagen aktiv die intakten Mastzellen-Granula (MCG), die bei der Degranulation von Mastzellen freigesetzt werden, aufnehmen. Die MCG-Aufnahme verstärkt die Funktion der Mph, schiebt sie dabei jedoch in eine atypische Plastizität, so dass sie sowohl Merkmale der klassischen als auch der alternativen Aktivierung aufweisen. Gleichzeitig löst diese einzigartige Art der MCG-vermittelten interzellulären Kommunikation eine hybride Programmierung der Makrophagen auf Transkriptom- und Metabolismus-Ebene aus. Interessanterweise konnten wir sowohl die MCG-vermittelte MC-Mph-Kommunikation selbst als auch die dadurch induzierte atypische Mph-Plastizität auch in humanen Zellen, und insbesondere sogar in den entzündeten Haut-Läsionen von Psoriasis-Patienten nachweisen. Angesichts dieser klinischen und translationalen Bedeutung unserer Ergebnisse möchten wir die Mechanismen und Folgen der MCG-Aufnahme durch Mph, insbesondere im Hinblick auf die metabolische Programmierung, genauer untersuchen. Wir gehen davon aus, dass die MCG-Aufnahme eine schrittweise metabolische Reprogrammierung auslöst, die mit dem Funktionsgewinn und der funktionellen Plastizität verbunden ist oder diese möglicherweise sogar verursacht. Mittels einer longitudinalen Analyse des Zusammenhangs zwischen MCG-Aufnahme und -Abbau in den Mph, und deren metabolischer Anpassung wollen wir untersuchen, inwiefern MCG als metabolischer Nährstoff fungieren und damit die Lebensdauer der Mph beeinflussen können. Zu diesem Zweck werden wir multiskalige Bildgebung mit metabolischen, proteomischen und transkriptomischen Profilen kombinieren. Darüber hinaus werden wir in vivo Modelle für Hautentzündungen und Wundheilung verwenden, um zu untersuchen, wie die MCG-vermittelte MC-Mph-Kommunikation im Zusammenspiel mit anderen Entzündungssignalen die Plastizität der Mph moduliert oder sogar als Kontrollpunkt dient, um entweder in die eine oder die Richtung der pleiotropen Mph-Funktionen zu steuern. Ein detailliertes mechanistisches Verständnis des Einfluss‘ der MCG - über die MCG als Kommunikationsmittel - auf die proinflammatorischen oder regenerativen Eigenschaften der Mph wird dazu beitragen, therapeutische Zielstrukturen zu definieren, um gezielt entweder die Immunabwehrkräfte zu stärken, oder aber übermäßige Entzündungsreaktionen zu dämpfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen