Bekämpfung der Medikamentenresistenz von Tumoren unter Verwendung neuartiger SHP2-Inhibitoren

• Antragsteller: Professor Dr. Hana Algül; Professor Dr. Walter Birchmeier; Professor Dr. Marc Nazare
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456689823

Die Nichtrezeptor-Tyrosinphosphatase SHP2 (kodiert von PTPN11) ist an der Signalübertragung von Tyrosinkinase-Rezeptoren und Induktion physiologischer und pathophysiologischer Prozesse in Zellen beteiligt. Genetische Analysen an Mäusen zeigten, dass SHP2 bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung verschiedener Organe eine Rolle spielt. Bei Menschen sind Keimbahn- und somatische Mutationen von PTPN11 mit Noonan- und Leopard-Syndromen sowie mit einer Anzahl der Tumorerkrankungen assoziiert. SHP2 ist bei 70% invasiver Brustkrebserkrankungen hochreguliert, und shRNA-Interferenzen hemmten das Tumorwachstum in Xenograft-Modellen. Daher ist SHP2 eine attraktive Zielstruktur in der Krebstherapie. Die Identifikation von niedermolekularen SHP2-Inhibitoren für therapeutische Interventionen ist deshalb hoch gefragt. Es hat jedoch noch kein SHP2-Inhibitor fortgeschrittene Stadien klinischer Studien erreicht. Unsere Laboratorien haben den SHP2-Active-Site-Inhibitor GS493 identifiziert und charakterisiert. Wir haben weiter gezeigt, dass GS493 in Kombination mit MEK-Inhibitoren das Wachstum von endogenen KRAS-mutanten Maustumoren hemmt, sowie die RTK-vermittelte Resistenz gegen den BRAF-Inhibitor Vemurafenib in BRAF-mutanten Darm-Krebs- und Melanoma-Zellen verhindert. Kürzlich haben andere neue Inhibitoren von SHP2 entwickelt, die durch einen allosterischen Mechanismus wirken und SHP2 in einer geschlossenen, auto-inhibitorischen Konformation stabilisieren. Neue Erkenntnisse indessen legen nahe, dass im Vergleich zu Active-Site-Inhibitoren die allosterischen Inhibitoren abhängig vom Mutations-Status weniger effektiv sind. Fast die Hälfte der Patienten mit SHP2-mutanten Tumoren weist stark aktivierende Mutationen auf, und eine erfolgreiche Unterdrückung der SHP2-Aktivität in diesen mutierten Tumoren kann mit allosterischen Inhibitoren im klinischen Kontext schwierig werden.In folgenden Optimierungsstudien werden wir (i) neuartige hoch-aktive, selektive, zell-permeable und metabolisch stabile Inhibitoren von SHP2 entwickeln, (ii) potente irreversible SHP2-Inhibitoren konzipieren, die eine verlängerte Residenz-Zeit besitzen und stark aktivierenden Mutationen von SHP2 widerstehen, (iii) den Effekt von unseren SHP2-Inhibitoren in Krebszellen, in von Patienten-stammenden Organoiden und in Maus-Modellen analysieren, und mechanistisch die Rolle von reversibler und irreversibler Active-Site-Inhibition in Kombination mit MEK-Inhibition auf die Pharmaka-Resistenz von KRAS-mutanten Tumoren untersuchen, (iv) den synergistischen Effekt von kombinierter Active-Site and allosterischer Inhibition von SHP2 in der Verhinderung der Resistenz von Tumoren analysieren, und (v) die kombinierte katalytische und allosterische Inhibition von SHP2 als neuen therapeutischen Ansatz etablieren, um KRAS-getriebene resistente Tumoren zu hemmen. Die geplanten Untersuchungen werden neue Einsichten in die zelluläre Rolle von SHP2 bei der Vermittlung der Pharmaka-Resistenz von Tumoren ergeben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen