Untersuchung der polygenen Architektur von entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien

• Antragsteller: Dr. Stefan Wolking
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456794357

Entwicklungsbedingte und epileptische Enzephalopathien (DEEs) sind schwer verlaufende epileptische Syndrome, welche sich durch einen Beginn in der frühen Kindheit, therapierefraktäre Anfälle und eine kognitive und behaviorale Entwicklungsverzögerung kennzeichnen. Auch wenn DEEs numerisch nur einen kleinen Anteil der Epilepsien ausmachen, stellen sie dennoch eine immense Belastung für Betroffene, Angehörige und das Gesundheitssystem dar. Im Laufe der letzten Jahre konnten zahlreiche monogenetische Epilepsiesyndrome identifiziert werden. Trotz moderner Sequenzierungsmethoden bleiben jedoch mehr als 50% aller DEE-Fälle ungelöst. Darüber hinaus gibt auch die Heterogenität der Krankheitsausprägung in Individuen mit identischen Genveränderungen Rätsel auf, z.B. in Bezug auf Krankheitsschwere oder Ansprechen auf Medikation. Genetisch generalisierte Epilepsien (GGEs) sind weitaus häufigere Epilepsiesyndrome mit einer deutlich günstigeren Prognose. Sie gelten als klassische polygen Erkrankungen was sie zu einem interessanten Referenzpunkt für diese Untersuchung macht.Wir argumentieren, dass polygene Krankheitsmodifikatoren einen Teil der genetisch unklaren Fälle erklären kann. In einer Pilotstudie mit etwa 200 Kinder-Eltern-Trios konnten wir eine Anreicherung von Epilepsie-Risikoarianten in den betroffenen Kindern beobachten. Interessanterweise war dieser Effekt in Individuen deutlich ausgeprägter, bei denen keine monogenetische Ursache in Sequenzierungsanalysen identifizierbar war. Diese Beobachtung unterstreicht die vermeintliche Rolle polygener Einflussfaktoren. Im Rahmen dieses Projekts, soll die polygene Architektur von DEEs weiter untersucht werden, basierend auf einer Reihe populations- und familienbasierter Analysen, wie z.B. familienbasiert Assoziationstests (FBAT), polygene Risikofaktor (PRS) Analysen und polygene Transmissions-Disequilibrium-Tests (pTDT). Hierzu haben wir etwa 1500 DEE-Trios und 600 GGE-Trios zusammengetragen durch nationale und internationale Kooperationen. Z.T sind Einzelnukleotid (SNP)-Microarrays zu ergänzen. Die vorhandenen klinischen und Seuqenzdaten werden uns erlauben Subgruppenanalysen durchzuführen zur differenzierten Analyse von Individuen mit und ohne monogene Ursache und zur Bestimmung von Risikofaktoren, z.B. für Therapieansprechen und Krankheitsschwere. Die familienbasierten Untersuchungen werden auch an einer Kohorte von Individuen mit GGEs durchgeführt, um einen Vergleich zwischen einer klassischen polygenen Erkrankung und einer bisher als monogenetisch betrachteten Erkrankung zu ermöglichen. Unsere Studie wird dabei helfen die genetische Architektur von DEEs besser zu verstehen. Die Ergebnisse könnten die Diagnose- und Prognosestellung bei Individuen mit DEE unterstützen (z.B. im Rahmen einer genetischen Beratung), zudem aber auch wertvolle Erkenntnisse zur individualisierten Therapie Betroffener liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen