Untersuchung der polygenen Architektur von entwicklungsbedingten und epileptischen Enzephalopathien
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft Millionen von Menschen weltweit. Während einige Fälle auf seltene genetische Mutationen zurückzuführen sind, entstehen andere durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer genetischer Faktoren. Ziel dieses Forschungsprojekts war es, die genetischen Ursachen von Epilepsie, insbesondere schwerer Formen wie der Entwicklungs- und epileptischen Enzephalopathien (DEEs), besser zu verstehen. DEEs werden häufig mit seltenen genetischen Varianten in Verbindung gebracht. Allerdings lassen sich solche Varianten in vielen Fällen nicht durch genetische Tests nachweisen, und die Ausprägung von DEEs kann sich stark zwischen betroffenen Personen unterscheiden. Im ersten Teil dieser Studie untersuchten wir, ob komplexere genetische Einflüsse, sogenannte polygene Faktoren, diese Unterschiede erklären könnten. Unsere Ergebnisse zeigten, dass polygene Faktoren tatsächlich eine Rolle bei DEEs spielen. Interessanterweise war ihr Einfluss unabhängig davon, ob eine bekannte krankheitsverursachende seltene Variante vorlag. Zudem stellten wir eine genetische Verbindung zwischen Epilepsie und psychischen Erkrankungen wie Depressionen, ADHS und Schizophrenie fest. Derzeit erforschen wir, wie polygene Faktoren bestimmte Symptome (z. B. Anfallsarten, kognitive Beeinträchtigungen) beeinflussen und zur Arzneimittelresistenz bei Epilepsie beitragen. Im zweiten Teil dieses Projekts konzentrierten wir uns auf eine spezifische Form von DEE, die mit dem Gen AP2M1assoziiert ist. Um die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen besser zu verstehen, verwendeten wir genetisch veränderte Fruchtfliegen (Drosophila melanogaster). Unsere Experimente zeigten, dass Defizite in AP2M1 zu Veränderungen in der Struktur von Nervenzellen führten und die Fliegen bei Hitze eine Paralyse aufwiesen. Überraschenderweise waren AP2M1-defiziente Fliegen jedoch resistenter gegen epileptische Anfälle. Dies deutet darauf hin, dass Epilepsie bei Menschen mit AP2M1-Mutationen nicht direkt durch Funktionsstörungen an den Nervenenden (Synapsen), sondern vielmehr durch Störungen in der neuronalen Entwicklung entsehen könnte. Wir testeten außerdem mehrere anfallssuppressive Medikamente (ASM) an Drosophila-Linien mit anfallsartigem Verhalten und stellten ein unterschiedliches Ansprechen für spezifische ASM fest. Dies zeigte das Potenzial von Drosophila als Screening-Methode zur Erprobung neuer Wirkstoffe auf. Derzeit arbeiten wir an weiteren Studien mit Drosophila, um andere Formen von DEEs zu erforschen. Dies könnte helfen, in der Zukunft gezieltere Behandlungsmethoden zu entwickeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Assessment of burden and segregation profiles of CNVs in patients with epilepsy. Annals of Clinical and Translational Neurology, 9(7), 1050-1058.
Moreau, Claudia; Tremblay, Frédérique; Wolking, Stefan; Girard, Alexandre; Laprise, Catherine; Hamdan, Fadi F.; Michaud, Jacques L.; Minassian, Berge A.; Cossette, Patrick & Girard, Simon L.
-
Genetic testing before epilepsy surgery – An exploratory survey and case collection from German epilepsy centers. Seizure, 95, 4-10.
Boßelmann, Christian Malte; San Antonio-Arce, Victoria; Schulze-Bonhage, Andreas; Fauser, Susanne; Zacher, Pia; Mayer, Thomas; Aparicio, Javier; Albers, Kristina; Cloppenborg, Thomas; Kunz, Wolfram; Surges, Rainer; Syrbe, Steffen; Weber, Yvonne & Wolking, Stefan
-
The role of common genetic variation in presumed monogenic epilepsies. eBioMedicine, 81, 104098.
Campbell, Ciarán; Leu, Costin; Feng, Yen-Chen Anne; Wolking, Stefan; Moreau, Claudia; Ellis, Colin; Ganesan, Shiva; Martins, Helena; Oliver, Karen; Boothman, Isabelle; Benson, Katherine; Molloy, Anne; Brody, Lawrence; Michaud, Jacques L.; Hamdan, Fadi F.; Minassian, Berge A.; Lerche, Holger; Scheffer, Ingrid E.; Sisodiya, Sanjay ... & Cavalleri, Gianpiero L.
-
Drosophila melanogaster as a versatile model organism to study genetic epilepsies: An overview. Frontiers in Molecular Neuroscience, 16.
Fischer, Florian P.; Karge, Robin A.; Weber, Yvonne G.; Koch, Henner; Wolking, Stefan & Voigt, Aaron
-
Genetic variation supports a causal role for valproate in prevention of ischemic stroke. International Journal of Stroke, 19(1), 84-93.
Mayerhofer, Ernst; Parodi, Livia; Narasimhalu, Kaavya; Wolking, Stefan; Harloff, Andreas; Georgakis, Marios K.; Rosand, Jonathan & Anderson, Christopher D.
-
Genetics of nonlesional focal epilepsy in adults and surgical implications. Clinical Epileptology, 36(2), 91-97.
Karge, R.; Knopp, C.; Weber, Y. & Wolking, S.
-
Polygenic risk score analysis reveals shared genetic burden between epilepsy and psychiatric comorbidities. openRxiv.
Campbell, C.; Lewis-Smith, D.; Leu, C.; Martins, H.; Wolking, S.; Krause, R.; O.’Brien, T.; Sill, G.; Zara, F.; Koeleman, B.; Depondt, C.; Marson, A.; Stefánnson, H.; Stefánnson, K.; Craig, J.; Johnson, MR.; Striano, P.; Jorgensen, A.; Lerche, H. ... & Cavalleri, G. L.
-
Big data in genetics: PRS and HPO in epilepsy research. Clinical Neurophysiology, 159, e8-e9.
Karge, R.; Lewis-Smith, D.; Bosselmann, C.; Lal, D.; Leu, C. & Wolking, S.
-
Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science, 386(6721), 516-525.
Kraft, Florian; Rodriguez-Aliaga, Piere; Yuan, Weimin; Franken, Lena; Zajt, Kamil; Hasan, Dimah; Lee, Ting-Ting; Flex, Elisabetta; Hentschel, Andreas; Innes, A. Micheil; Zheng, Bixia; Julia Suh, Dong Sun; Knopp, Cordula; Lausberg, Eva; Krause, Jeremias; Zhang, Xiaomeng; Trapane, Pamela; Carroll, Riley; McClatchey, Martin ... & Kurth, Ingo
-
The fruit fly Drosophila melanogaster as a screening model for antiseizure medications. Frontiers in Pharmacology, 15.
Fischer, Florian P.; Karge, Robin A.; Koch, Henner; Voigt, Aaron; Weber, Yvonne G. & Wolking, Stefan
