Charakterisierung einer neuen Klasse von Rezeptoren: Identifizierung der Liganden der Membranrezeptoren der Klasse IIIa Adenylatcyclasen des Menschen.

• Antragsteller: Professor Dr. Joachim E. Schultz
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456822801

Die Membrananker der neun tierischen Adenylatcyclasen besitzen insgesamt 12 Transmembranspannen (2 x 6TM), die seit mehr als 0,5 Milliarden in einer isoformspezifischen Weise konserviert sind. Seit 1989 wird gerätselt, ob die Membrananker eine physiologische Funktion besitzen, die über die reine Ankerfunktion hinausgeht. Wir haben uns damit seit drei Jahrzehnten beschäftigt. Unter Ausnutzung der Quorum-sensing Rezeptoren von Vibrio harveyi und Legionella pneumophila in verschiedenen chimären Proteinen mit Klasse III Adenylatcyclasen haben wir in 2020 demonstrieren können, daß die Membrananker der Adenylatcyclasen mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit Rezeptoren für Liganden sind. Die Liganden selbst sind bisher unbekannt. Wir haben Ligandenaktivität im Serum von Fischen, Hühnern, Kuh und Mensch festgestellt, d.h. die Ligandenaktivität evolutionär ebenfalls > 500 Millionen Jahre konserviert worden. Die Anreicherung der biologischen Komponenten ergab, daß es sich um saure lipophile Substanzen handelt. Eine erste Lipidanalyse i.S. von 'lipidomics' ergab nun konkrete Anhaltspunkte für die Natur der gesuchten Rezeptorliganden.Ziel ist es, die Liganden für einzelne Adenylatcyclaseisoformen zu isolieren und chemisch, biochemisch und pharmakologisch zu charakterisieren. Die Interaktion zwischen Ligand und Rezeptor soll untersucht und charakterisiert werden. Gleichzeitg wird angestrebt, Substanzen zu identifizieren und testen, die als mögliche Agonisten oder Antagonisten an den Adenylatcyclaserezeptoren in Frage kommen könnten.Adenylatcyclasen werden generell auch über mehrere cytosolische Modifikationen im Sinne von 'secondary modifications' reguliert. Die Interaktion der extrazellulären, Rezeptor-gesteuerten Regulation mit den cytosolisch-intrazellulären Regulationsvorgängen wird untersucht.Schließlich wird die Funktion und Rolle der gefundenen Liganden in Zellkulturen von HEK293 Zellen untersucht, um erste Hinweise auf physiologische Regulationsprozesse zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen