Retrograder Transport zum trans-Golgi Netzwerk und dessen Effekt auf β1 Integrin Funktion

• Antragsteller: Dr. Ralph Thomas Böttcher
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456848726

Morphogenetischen Prozesse in multizellulären Organismen während der Gewebshomöostase, Wundheilung und Tumorentstehung, benötigen dynamisch regulierte, von Transmembranproteinen der Integrin Familie vermittelte Zell-Zell und Zell-Matrix Adhäsionen. Aus diesem Grund erfüllen Integrine Schlüsselfunktionen in derZelladhänsion und –wanderung bei entwicklungsbiologischen und pathophysiologischen Prozessen. Integrine werden kontinuierlich endozytiert und durch das endosomale System transportiert, um ihre Proteinstabilität, ihre Verteilung auf der Zelloberfläche und die Wechselwirkung mit anderen Wachstumsfaktorrezeptoren zu regulieren. Während Rab4- und Rab11-abhängige Integrin Transportrouten Bestand zahlreicher Studien sind, ist über den retrograden Transport der Integrine über das Trans-Golgi Netzwerk, der Regulation des retrograden Integrin Transports und wie dieser Transport zur Integrin Funktion beiträgt, nur sehr wenig bekannt.Unsere vorangegangenen Studien zeigen die Bedeutung von zytosolischen Integrin Interaktoren für den Integrin Transport. Zusätzliche Experimente identifizierten einen Golgin-assoziierten Proteinkomplex, der eine Rolle für das Vesikel-Tethering spielt, alsα5β1 Integrin Bindungspartner und deckten die Bedeutung dieser Wechselwirkung für den retrograden Transport von α5β1 Integrin auf. Es ist daher das Ziel des vorliegenden Antrags, durch Kombination proteomischer, biochemischer und zellbiologischer Ansätze den zugrundeliegenden molekularen Mechanismus des retrograden Integrin Transports zu charakterisieren und dessen Rolle für Integrin-vermittelte Prozesse wie Zelladhäsion und –wanderung zu studieren. Dazu haben wir unter anderem Massenspektroskopie-Methoden etabliert, um die Bindung von α5β1 Integrin mit dem Golgin-assoziiertenProteinkomplex detailliert zu beschreiben sowie neue, im retrograden Transportweg aktive α5β1 Integrin Interaktoren zu identifizieren.Die erfolgreiche Bearbeitung dieser Ziele wird zu einem besseren Verständnis des Vesikel-Tetherings an Golgi Membranen beitragen und Einblicke in die Rolle des retrograden Transportes für Integrin-vermittelte Prozesse geben. Das langfristige Ziel ist, ein konkretes Verständnis darüber zu erlangen, wie der intrazelluläre Transport durch das endosomale System die Funktion von Integrinen steuert, um Zelladhäsion und –wanderung zu regulieren. Diese Erkenntnisse werden zum Verständnis der Entstehung von Erkrankungen, wie der Krebszellmetastasierung, Immunzellwanderung bei entzündlichen Erkrankungen, beitragen und helfen, neuartige Therapien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen