Argonaute2 in erregenden Neuronen funktionell reguliert den Zellstoffwechsel und die zerebrale Vaskularisation während der Entwicklung des Gehirns

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jiankai Luo; Xin Yan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456864072

Argonaute2 (Ago2) verarbeitet eine Endoribonuklease-Aktivität und ist am microRNA-Signalweg beteiligt, der eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression auf pathophysiologischen Stress spielt. Die Streichung von Ago2 bei Mäusen führt zu einer abnormalen Bildung des Zentralnervensystems (ZNS) und zum frühen Tod der pränataler Embryonen, was auf eine wesentliche Rolle von Ago2 bei der ZNS-Entwicklung hindeutet. Unsere vielversprechenden vorläufigen Daten zeigen, dass der Verlust von Ago2 in Vglut2-exprimierenden erregenden Neuronen (Vglut2-Cre, Ago2flox/flox-Mäuse), nicht jedoch in Vgat-exprimierenden inhibitorischen Neuronen (Vgat-Cre, Ago2flox/flox-Mäuse), 1) die Mausentwicklung stört und den frühen Tod postnataler Mäuse auslöst; 2) den zellulären Stoffwechsel, wie zum Beispiel Mitochondrienfunktion, in Neuronen des Hippocampus beeinträchtigt; 3) die Neubildung von Blutgefäßen in entwickelnden Großhirnrinde stark stört; 4) die Expression von Cadm1-, Mecp2- und Ucp2-Genen verändert, die für die neuronale und synaptische Funktion während der Entwicklung entscheidend sind und die Zielstellen für Ago2-abhängige miRNAs, wie microRNA-22 (MiR-22), miR-24, miR- 124 und miR-128, enthalten. Nach unserer vorläufigen Voruntersuchungen stellen wir die Hypothese auf, dass Ago2 als ein Endoribonuklease-Protein und Regulator der miRNA-vermittelten Gen-Silencing zur neuronalen Entwicklung und Vaskularisierung des Gehirns beiträgt. Hauptziel dieses Vorschlags ist es daher, die funktionellen Rollen von Ago2 in erregenden Neuronen während der Entwicklung herauszufinden. Insbesondere untersuchen wir 1) die funktionellen Rolle von Ago2 in erregenden Neuronen für Neurogenese, neuronale Migration und Differenzierung; 2) die zelluläre Stoffwechselregulation von Ago2 und seiner gezielten miRNAs auf Neuronen bei pathophysiologischem Stress, und 3) wie Ago2 in erregenden Neuronen die Angiogenese und Vaskularisation des Gehirns reguliert. Obwohl Vgat-Cre, Ago2flox/Flox-Mäuse bis P16 kein sichtlich pathologisches Phänomen zeigten und normal überlebten, ist es immer noch interessant, 4) die funktionelle Rolle von Ago2 in inhibitorischen Neuronen auf neuronale Schaltung und Tierverhalten zu untersuchen. Die Ergebnisse dieses Projekts erweitern unser Verständnis der funktionellen Rolle und des Mechanismus von Ago2 und seiner gezielten miRNAs während der Entwicklung des Gehirns.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen