Argonaute2 in erregenden Neuronen funktionell reguliert den Zellstoffwechsel und die zerebrale Vaskularisation während der Entwicklung des Gehirns
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das aktuelle Projekt untersuchte die Funktion von Argonaute2 (Ago2), einem wichtigen Mediator des microRNA (miRNA)-Signalwegs, in den spezifischen neuronalen Populationen des Gehirns während der postnatalen Entwicklung von Mäusen. Die Analyse einer Reihe genetischer Mauslinien etablierte Ago2 als Regulator der Neuronenproliferation und -differenzierung durch gezieltes Angreifen mehrerer Gene, z. B. Pten und Cadm1. Der Verlust von Ago2 in exzitatorischen Neuronen verringerte die synaptische Bildung, neuronale und endotheliale Zellkontakte und die Morphogenese der Hirngefäße, was letztendlich die Integrität der Blut- Hirn-Schranke im sich entwickelnden Kortex beeinträchtigte. Mechanistische Analysen zeigten, dass Ago2 das miRNA-Angreifen von Pten erleichterte, das die Reelin-abhängige PI3K/Akt- Signalisierung in der glutamatergen Subpopulation regulierte. Die Umkehrung der Derepression von Pten in Ago2-defizienten Neuronen stellte die Phosphorylierung von Akt2, die postnatale kortikale Entwicklung und das Überleben der Mäuse wieder her. Darüber hinaus unterdrückte die Überexpression von AGO2, jedoch nicht dessen mutierte Varianten, die PTEN- Expression stark, was darauf hindeutet, dass seine Fehlregulation zu neurologischen Störungen beim Menschen beitragen kann. Schließlich wurde die Rolle von Ago2 in der sich entwickelnden Netzhaut weiter untersucht und die Daten zeigten, dass der Verlust von Ago2 in Vglut2-positiven Neuronen das Wachstum der Ganglienzellen der Netzhaut beeinflusste, morphologische Veränderungen der Netzhaut hervorrief und die Netzhautvaskularisierung beeinträchtigte. Zusammengefasst weisen unsere Ergebnisse auf die neuronale Ago2-Funktion als entscheidender Regulator neuronaler Signalwege hin und veranschaulichen, dass die miRNA- Funktion für die Verbindung von Neuronen mit Blutgefäßen des sich entwickelnden Gehirns von zentraler Bedeutung ist. Unsere Beobachtungen, die Ago2 funktionell mit miR-29 und Pten verknüpfen, identifizieren nun ein Netzwerk innerhalb des miRNA-Signalwegs, das die Gehirnentwicklung koordiniert reguliert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The first International Argonaute Syndrome conference. Aug. 24-27, 2022 in Regensburg, Germany with abstract titled: Neuronal Argonaute2 is essential for brain development.
Jiankai Luo & Xin Yan
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The Argonaute 2024. Aug. 21-24, 2024 in Copenhagen, Denmark with abstract titled: Glutamatergic Argonaute2 controls retina development.
Yunxiao Li
