Entwicklung und Charakterisierung einer patientenorientierten T-Zell Therapie gegen HBV-assoziierte Hepatozelluläre Karzinome

• Antragstellerin: Dr. Janine Kah
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457011661

Weltweit sind ungefähr 250 Millionen Menschen chronisch mit den Hepatitis B Virus infiziert und haben daher ein erhöhtes Risiko ein Hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln. Bei einer chronischen HBV-Infektion sind virusspezifische T-Zellen funktionsgestört und liegen in einem sogenannten „Erschöpfungszustand“ im Patienten vor, der zur Persistenz des Hepatitis B Virus und letztendlich zur Entwicklung des HCC führen kann. Meist wird das HCC erst im fortgeschrittenen palliativen Stadium erkannt. In diesem Stadium können Multikinase-Inhibitoren zur Steigerung des medialen Überlebens um etwa 2 Monate führen, wobei deren Einsatz durch hohe Nebenwirkungsprofile gekennzeichnet ist.Daher sind dringend neue Therapieoptionen für Patienten mit HBV-assoziiertem HCC notwendig. Eine vielversprechende Therapieoption könnte die Reaktivierung der patienteneigenen Immunantwort darstellen, wobei grundsätzlich zwischen dem Einsatz von spezifischen Antikörpern und spezifisch modifizierte Immunzellen unterschieden werden kann. Monoklonalen Antikörpern gegen PD-1, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab führten bereits zur Steigerung des medialen Überlebens um weitere 2 Monate.Ex vivo reaktivierte Immunzellen werden bereits zur Behandlung von akuten lymphatischen Leukämien eingesetzt, durch die Modifizierung mit synthetischen chimären Rezeptoren (CARs).Beide Ansätze haben jedoch starke Nebenwirkungen und zeigten in der Behandlung des HBV assoziierten HCCs bisher keine vielversprechenden Ergebnisse. Hingegen zeigte die Verwendung eines natürlich vorkommenden HBV-spezifischen T Zell Rezeptors (s-TCR) sowohl in präklinischen Studien im humanisierten HBV-Infektionsmodell als auch in klinischen Studien im Patienten mit HBV assoziierten HCC, Fortschritte in der Entwicklung einer Therapie.Das Ziel unseres Antrags ist es die HBV-spezifische TCR Therapie im orthotop-humanisierten HCC-Mausmodell zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Singapur
• Kooperationspartner: Professor Dr. Antonio Bertoletti