Zelltypspezifische IL-1 Antwort bei autoimmuner Neuroinflammation und dessen Regulierung durch den „Decoy“-Rezeptor IL-1R2

• Antragsteller: Dr. Ilgiz Mufazalov, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457023217

Multiple Sklerose (MS) ist eine inflammatorische Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die bis heute nicht heilbar ist. Interleukin-1 (IL-1) ist maßgeblich an der Entwicklung der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), einem Tiermodell für MS, beteiligt. IL-1 trägt zu dessen Pathogenese bei, indem es pathogene, IL-17-produzierende CD4+ T-Helfer (Th17) Zellen verstärkt und tolerogene, Foxp3+ regulatorische T (Treg) Zellen inhibiert. Mechanismen der IL-1 bedingten terminalen T-Zelldifferenzierung und wie inflammatorische myeloide Zellen, insbesondere Neutrophile und Makrophagen, dabei mit T Zellen interagieren, sind noch ungeklärt. Vermittelt werden IL-1 Signale ausschließlich über den IL-1-Rezeptor Typ 1 (IL-1R1). Inhibiert werden IL-1 Signale in cis mittels Oberflächenexpression des „Decoy“-Rezeptor IL-1-Rezeptor Typ 2 (IL-1R2), dem eine Signaldomäne fehlt. Durch Abspaltung inhibiert der IL1R2 zudem auf parakrine Weise.Ziel dieser Studie ist es, Mechanismen aufzudecken, durch die IL-1 die Entwicklung von EAE fördert. Zunächst untersuchen wir, wie IL-1 die Entwicklung und Funktionalität von T-Helfer Zellen beeinflusst. Dazu werden wir mit Hilfe einzigartiger genetischer Systeme im Mausmodell den IL-1R1 oder IL-1R2 speziell in Th17 und Treg Zellen deletieren und die Zellen im Kontext von EAE charakterisieren. Zudem untersuchen wir, wie IL-1 und von myeloiden Zellen freigesetzter IL-1R2 die Autoimmunität modulieren. Dazu deletieren wir IL-1R1 oder IL1R2 in Makrophagen und Neutrophilen und evaluieren die Prädisposition dieser Tiere EAE zu entwickeln. Schließlich erforschen wir, wie die Expression von IL-1R2 reguliert wird. Unsere bisherigen Untersuchungen zeigten, dass sowohl IL-1R2 Defizienz als auch Interferon-γ (IFNγ) Neutralisation, die Entwicklung von EAE ohne zusätzliche Gabe von Pertussis-Toxin (Ptx) ermöglicht. Ptx trägt zur Pathogenese von EAE in C57BL/6 Mäusen kritisch bei, indem es die Produktion von IL-1 stimuliert. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass IFNγ an der Regulation der Expression und Abspaltung des IL-1R2 beteiligt ist. Um dies zu testen, nutzen wir Mäuse mit konditionellem Knockout des IFNγ Rezeptor in myeloiden Zellen. Zudem analysieren wir das Transkriptom und Proteom von myeloiden Zellen, die mit IFNγ stimuliert wurden.In dieser innovativen Studie werden wir EAE bei Mäusen mit gezielter Inaktivierung (über IL-1R1 Defizienz) oder Verstärkung (über IL-1R2 Defizienz) der IL-1 Signalübertragung in Th17, Treg oder myeloiden Zellen induzieren. Dann analysieren wir periphere und ZNS-infiltrierte Zellen, insbesondere Th17, Tregs und Neutrophile, die aus jenen Mäusen in verschiedenen EAE-Stadien isoliert wurden. Wir sind zuversichtlich, dass unsere Studie dazu beiträgt, ein besseres mechanistisches Verständnis der Rolle von IL-1 in autoimmuner Neuroinflammation zu entwickeln. Unsere Ergebnisse sollen dazu beitragen, neue therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung von MS-Patienten zu identifizieren

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen