The role of the novel BCL9/BCL9-2 oncoproteins in tumorigenesis

• Antragsteller: Professor Dr. Felix H. Brembeck
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 45707573

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Verschiedene Tumore entstehen aus Zellen, in denen der Wnt/ß‐catenin Signalweg, z.B. durch Mutationen überaktiviert ist. Unsere Untersuchungen zeigten, dass die Familie der BCL9 und Pygo Gene wichtige Ko‐Aktivatoren des Wnt/ß‐catenin Signalweges sind. Jedoch spielen diese Koaktivatoren für die Wnt‐regulierte, normale physiologische Funktion keine Rolle, z.B. im Darm. Dagegen konnten wir zeigen, dass BCL9‐2 und Pygo2 in Adenomen und Karzinomen des Darmes stark erhöht sind und wichtige Zielgene für die Tumorprogression regulieren. In vivo verstärkt die Überexpression von BCL9‐2 die Progression von Darmtumoren in der Maus. Zudem konnten wir im Mausmodell etablieren, dass die Überexpression von BCL9‐2 in vivo Östrogen Rezeptor‐positive Brusttumore induziert. Wir konnten in unsere Studien zeigen, dass die Rolle des Koaktivators BCL9‐2 sowohl Wnt/beta‐ catenin abhängige als auch Wnt–unabhängige Funktionen beinhaltet. Darüber hinaus konnten wir einen neuen Mechanismus zur Funktion von BCL9‐2 außerhalb des Wnt‐ Signalweges beschreiben. Diese Ergebnisse sind von potentieller Bedeutung für die Etablierung neuer Therapie von Tumoren, in denen BCL9‐2 überexprimiert ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• A colorectal cancer expression profile that includes transforming growth factor beta inhibitor BAMBI predicts metastatic potential. (2009) Gastroenterology 137: 165‐175
  J. Fritzmann, M. Morkel, D. Besser, J. Budczies, F. Kosel, F.H. Brembeck, U. Stein, I. Fichtner, P.M. Schlag, and W. Birchmeier
  
• Tumor stroma‐derived Wnt5a induces differentiation of basal cell carcinoma of Ptch‐mutant mice via CaMKII. (2010) Cancer Res. 70: 2739‐2748
  F. Nitzki, A. Zibat, S. Konig, M. Wijgerde, A. Rosenberger, F.H. Brembeck, P.O. Carstens, A. Frommhold, A. Uhmann, S. Klingler, J. Reifenberger, T. Pukrop, F. Aberger, W. Schulz‐ Schaeffer, and H. Hahn
  
• BCL9‐2 Promotes Early Stages of Intestinal Tumor Progression. (2011) Gastroenterology 141: 1359‐1370
  F.H. Brembeck, M. Wiese, N. Zatula, T. Grigoryan, Y. Dai, J. Fritzmann and W. Birchmeier
  
• The BCL9‐2 proto‐oncogene governs Estrogen Receptor alpha expression in breast tumorigenesis (2014) Oncotarget, 5(16): 6770‐6787
  N. Zatula, M. Wiese, J. Bunzendahl, W. Birchmeier, C. Perske, A. Bleckmann, and F.H. Brembeck