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Projekt
Arbeit gegen Belohnungen: Auswirkungen der Gabe von Ghrelin auf Dopamin und Leistung
Fachliche Zuordnung
Biologische Psychiatrie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457170318
Das im Magen gebildete Ghrelin ist das einzige bekannte zirkulierende Hormon, welches den Appetit anregt. Tierstudien haben gezeigt, dass Ghrelin die Dopaminausschüttung erhöht und somit zu einer verstärkten Motivation führen kann. Allerdings fehlt vergleichbare Evidenz bisher bei Menschen, insbesondere zu möglichen Symptomen reduzierter Belohnungswahrnehmung („Anhedonie“). Wir schlagen deshalb vor, diese wichtige Fehlstelle mittels einer längsschnittlichen Verhaltensstudie (Phänotypisierungsstudie) sowie einer pharmakologischen Bildgebungsstudie zu schließen. Dazu bestimmen wir bei Patienten mit Depression und gesunden Kontrollteilnehmern zunächst Nüchtern-Blutspiegel von appetitregulierenden Hormonen wie Ghrelin, Leptin und Insulin und setzen Verhaltenstests ein. Diese Tests bilden zentrale Belohnungs(dys)funktionen ab und sind abhängig von Dopamin. Um die Auswirkung von Ghrelin kausal zu testen, durchläuft ein Teil der gesunden Versuchsteilnehmer zusätzlich eine Bildgebungsstudie, bei der wir die durch Ghrelin ausgelöste Dopaminausschüttung mittels einer doppelblinden, randomisierten cross-over Studie testen. Dafür werden wir Ghrelin (bzw. Kochsalzlösung) infundieren während wir die Dopaminausschüttung (mittels [11C]-raclopride Positronen-Emissions-Tomographie, PET) sowie die Hirnfunktion im Ruhezustand (mittels zeitgleicher Magnetresonanz Tomographie, MRT) erfassen. Um die erwarteten Auswirkungen von Ghrelin auf die Bereitschaft für Belohnungen zu arbeiten zu erfassen, führen wir zum Abschluss eine instrumentelle Motivationsaufgabe (IMT) durch. Zur Stützung neurobiologischer Erkenntnisse und zur Grundsteinlegung für klinische Anwendungen untersuchen wir längsschnittlich den Zusammenhang von Ghrelin mit Anhedonie bei Patienten. Basierend auf präklinischen Studien sowie indirekten Hinweisen aus Humanstudien erwarten wir, dass Ghrelin die Dopaminausschüttung im Striatum erhöht. Dies wiederum vergrößert die Bereitschaft Aufwand für Belohnungen zu investieren. Des Weiteren erwarten wir, dass die erhöhte Dopaminausschüttung mit einer stärkeren Repräsentation des Wertes von Arbeit im mesolimbischen System in der IMT assoziiert ist. Abschließend planen wir das Trainieren eines Klassifikationsmodells, um mittels parallel erhobener funktioneller MRT-Daten die von Ghrelin ausgelöste Dopaminausschüttung quantitativ vorherzusagen. Zusammenfassend würde das Projekt eine einzigartige Ressource darstellen, um die Rolle von peripheren Signalen bei der zentralnervösen Steuerung von appetitivem Verhalten zu untersuchen. Sollte Ghrelin über die Dopaminausschüttung die Bereitschaft erhöhen Aufwand zu leisten, so wäre eine Wiederherstellung der Ghrelin-Responsivität ein guter Ansatz zur Behandlung von Anhedonie. Wir erwarten, dass die vorgeschlagene Studie weitere wichtige Erkenntnisse im Anwendungsbereich von Stoffwechselstörungen – aber auch psychischen Störungen, die durch Veränderungen im Stoffwechsel gekennzeichnet sind – merklich befördern kann.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Mitverantwortlich
Professor Dr. Christian Jean La Fougère
