Der Beitrag von Metaplastizität in der Amygdala für stressbedingte Psychopathologien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Amygdala ist wesentlich an der Ausbildung des emotionalen Gedächtnisses, an der Erinnerung an beispielsweise traumatische Ereignisse, beteiligt. Dabei werden sie selbst, aber auch andere Gehirnregionen wie Hippokampus und medialer präfrontaler Kortex nachhaltig moduliert - ein Vorgang, der als Metaplastizität bezeichnet wird. In der Vergangenheit haben wir den Einfluss der Amygdalaplastizität auf emotionales Verhalten und Resilienz untersucht. Erfahrungsabhängige Metaplastizität wurde durch genetische Blockade beteiligter Rezeptoren in der Amygdala von Ratten reproduziert, die die Innervation durch verschiedene Klassen von Interneuronen selektiv regulieren. In diesem Projekt wurde lentiviraler Knockdown in der Amygdala für einen Vergleich der Rezeptoren EphA7 und TrkB eingesetzt, um nachfolgende, metaplastische Veränderungen im Hippocampus und im präfrontalen Kortex für die Verarbeitung von Stress und Trauma zu untersuchen. Reduzierte EphA7 Expression korrelierte mit erhöhtem Angstverhalten, während die Furchtextinktion unverändert blieb. Im Unterschied dazu wurde eine reduzierte Furchtextinktion nach TrkB knockdown beobachtet, während die Ängstlichkeit ebenfalls verstärkt wurde. Knockdown von EphA7 oder TrkB hatte keinen Einfluss auf die Akquisition des Furchtgedächtnisses. Als BDNF Rezeptor kontrolliert TrkB shc- und PLC-abhängigen Signalwege, die wiederum für die Stabilität inhibitorischer Synapsen durch Modulation von Gerüststrukturen aus Gephyrin verantwortlich sind. Punktmutanten von TrkB wurden erzeugt, um den Beitrag unterschiedlicher Signalwege für die synaptische Stabilisierung zu untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass extrasynaptisches Gephyrin durch shc-gekoppelte, TrkB Signalwege abgebaut wird, während der PLC-Pfad für die Regulation synaptischen Gephyrins verantwortlich ist. Weitere Analysen zeigten, dass shc- und PLC-abhängige TrkB Funktionen für inhibitorische synaptische Plastizität (iLTP) als homöostatischer Mechanismus verantwortlich sind. Zusammengefasst hat das Projekt dazu beigetragen, die Relevanz unterschiedlicher Signalwege für die Stabilisierung und Plastizität von Interneuronsynapsen aufzuklären. Zusätzlich hat die selektive Rolle von TrkB für die Furchtextinktion auf Metaplastizität nach Amygdalamodulation hingewiesen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Individual behavioral profiling as a translational approach to assess treatment efficacy in an animal model of post-traumatic stress disorder. Frontiers in Neuroscience, 16.
Sarkar, Ishita; Snippe-Strauss, Maja; Tenenhaus Zamir, Adi; Benhos, Amir & Richter-Levin, Gal
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Dissection of signaling pathways regulating TrkB-dependent gephyrin clustering. Frontiers in Molecular Neuroscience, 17.
Wüstner, Lisa-Sophie; Beuter, Simone; Kriebel, Martin & Volkmer, Hansjürgen
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Intra-BLA alteration of interneurons’ modulation of activity in rats, reveals a dissociation between effects on anxiety symptoms and extinction learning. Neurobiology of Stress, 33, 100681.
Saha, Rinki; Wüstner, Lisa-Sophie; Chakraborty, Darpan; Anunu, Rachel; Mandel, Silvia; Hazra, Joyeeta Dutta; Kriebel, Martin; Volkmer, Hansjuergen; Kaphzan, Hanoch & Richter-Levin, Gal
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Selective knockdown of GABAA‐α2 subunit in the dorsal dentate gyrus in adulthood induces anxiety, learning and memory deficits and impairs synaptic plasticity. European Journal of Neuroscience, 60(4), 4393-4408.
Tripathi, Kuldeep; Hazra, Somoday; Hazra, Joyeeta Dutta; Mandel, Silvia; Anunu, Ruchi; Kriebel, Martin; Volkmer, Hansjurgen & Richter‐Levin, Gal
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Effects of TrkB-related induced metaplasticity within the BLA on anxiety, extinction learning, and plasticity in BLA-modulated brain regions. Behavioral and Brain Functions, 21(1).
Hazra, Joyeeta Dutta; Shrivastava, Kuldeep; Wüstner, Lisa-Sophie; Anunu, Rachel; Chervinsky, Erez; Hazra, Somoday; Beuter, Simone; Kriebel, Martin; Maroun, Mouna; Volkmer, Hansjuergen & Richter-Levin, Gal
