Regulation von Monopoese in systemischer und vaskulärer Inflammation und der Einfluss der Notch-Signaltransduktion

• Antragsteller: Dr. Jaba Gamrekelashvili, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457315164

Das Mononukleär-phagozytäre System und das Gefäßendothel interagieren ständig miteinander, um die Homöostase aufrechtzuerhalten. Endothelzellen (EC) liefern spezifische Signale und regulieren die Differenzierung klassischer (Ly6Chi) Monozyten in patrouillierende (Ly6Clo) oder MHC-II+ Monozyten, aber auch Makrophagen (MF) und dendritische Zellen (DC), welche als Effektorzellen an Entzündungsreaktionen und Gefäßenreparatur beteiligt sind. Diese Interaktion wird durch chronischen Stress, wie z. B. bei chron.-vaskulärer Entzündung, moduliert, was zu einer Fehlregulation der Monozytendifferenzierung und zur Verstärkung der Gefäßentzündung bis hin zur Entwicklung von manifesten Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen kann. Dieser Prozess wird durch zusätzliche infektiöse Stressoren verstärkt.Das breite Differenzierungspotential von reifen Ly6Chi Monozyten in verschiedene phänotypisch und funktionell stark unterschiedliche Effektor-Phagozyten wird durch die Notch Signaltransduktion kontrolliert. Über frühere Schritte der Monopoese, Vorläuferzellen und Differenzierungswege, die die Heterogenität und die Plastizität der Monozyten definieren, ist jedoch wenig bekannt.Wir haben die Hypothese verfolgt, und zeigen in vorläufigen Experimenten, dass Monozyten sich aus mindestens zwei diskreten Vorläuferlinien entwickeln, MDP2- und cMoP-abhängigen Vorläuferzellen, und dass dieser Prozess von Notch gesteuert wird. Wir haben ein neues Mausmodell entwickelt, bei dem Notch2 in der frühen MDP2-abgängigen Entwicklungslinie der Monopoese ausgeschaltet wird, während der zweite, cMoP-abhängige Pfad der Monopoese intakt bleibt. Dies verursacht eine deutliche Reduktion von patroullierenden Ly6Clo-Monozyten bei gleichzeitiger Expansion von MHC-II+ Monozyten und DC. Wenn diese Mäuse entzündlichen Reizen ausgesetzt werden, entwickeln sie eine schwere Entzündung mit aberranter Expansion von MF-ähnlichen Zellen und MHC-II+ Monozyten im Blut und vaskulärer Inflammation. In vitro induzierte der Notch Ligand DLL1 die Expansion von Ly6Clo Monozyten, während DLL4 die Entwicklung von MHC-II+ Zellen unterstützte. Die Herunterregulierung von Dll1 und die Hochregulierung von Dll4 in Blutgefäßen bei gleichzeitiger Expansion von MHC-II+ Zellen, DC und MF während einer vaskulären Entzündung bestätigten die ligand-spezifische Regulation von Monozyten. Zusammengefasst, Notch steuert die Heterogenität, Differenzierung und Funktion der Monozyten und beeinflusst die Entzündung.Im vorliegenden Antrag untersuchen wir Regulation der Monopoese und die Mechanismen der Monozytenheterogenität im Kontext von vaskulärer Inflammation. Wir beabsichtigen, Signalwege zu definieren, die die Monopoese, die Funktion von Monozyten und die Auswirkungen auf Entzündungen steuern. Dieses Wissen könnte für das Verständnis der Pathophysiologie von Entzündungen und Gefäßschäden von entscheidender Bedeutung sein und wesentlich zur Entwicklung effizienter Behandlungsstrategien beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen