MicroRNA-vermittelte Modulation von metabolischen Stoffwechselwegen als therapeutisches Prinzip bei hepatozellulären Karzinomen.

• Antragstellerin: Dr. Asha Balakrishnan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457476621

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Art von Leberkrebs mit multiplen Ursachen, einer weit verbreiteten Prävalenz und einer erheblichen globalen wirtschaftlichen Belastung. Das HCC ist weltweit die vierthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. Daher ist es dringend erforderlich, neuartige und effektive Behandlungen zu entwickeln. Die Fähigkeit von Hepatozyten, Nukleinsäuren effektiv aufzunehmen, ermöglicht die Entwicklung neuer, wirksamer Therapien gegen HCCs. Kurzkettige, nichtkodierende microRNAs (miRNAs) sind eine solche Klasse von Nukleinsäuren, die sich als wichtige Regulatoren in HCCs erwiesen haben. MiRNAs beeinflussen eine Vielzahl von Zellfunktionen einschließlich grundlegender zellulärer Stoffwechselwege. Die Reprogrammierung einzelner Stoffwechselwege ist ein charakteristisches Kennzeichen von malignen Tumoren. Trotz des enormen Potenzials der miRNA-Modulation als therapeutisches Prinzip ist bislang nur wenig über die funktionelle Bedeutung einzelner krebsassoziierter miRNAs für den zellulären Stoffwechsel von Tumorzellen bekannt. Insbesondere wurde noch nicht untersucht, wie miRNAs die reprogrammierten Stoffwechselwege in der Phase der Tumorregression regulieren. Ich beabsichtige daher, eingehende Funktionsanalysen von einer Untergruppe onkogener miRNAs durchzuführen, die ich durch vergleichende Expressionsanalysen in Leberproben des konditionalen Doxycyclin-regulierten, c-MYC-gesteuerten Lebertumor-Mausmodells in vier spezifischen Stadien identifiziert habe: ohne Tumor, frühes prä-tumoröses Stadium, ausgeprägter Tumor und sich zurückbildender Tumor. Insbesondere hat sich erwiesen, dass diese miRNAs im Vergleich von etablierten und regressiven Tumoren unterschiedlich reguliert werden. Ich werde mich insbesondere auf ausgewählte miRNAs konzentrieren, die u.a. den Energie-, Aminosäure- und Lipidstoffwechsel regulieren, zentrale Stoffwechselwege, die häufig in HCCs umprogrammiert werden. Ich habe bereits die entsprechenden globalen mRNA-Expressionsdaten aus diesen Proben erhoben, die es mir ermöglichen, neue, signifikant deregulierte miRNA-mRNA-basierte Schaltkreise innerhalb der relevanten Stoffwechselwege zu identifizieren. Ich werde in silico, in vitro und in vivo Funktionsanalysen durchführen, um die molekularen Mechanismen zu analysieren, durch die meine ausgewählten miRNAs allein oder in Kombination mit dem etablierten, potenten Tumorsuppressor miR-342-3p den Lebertumor-Metabolismus während der Tumorprogression beeinflussen können. Des Weiteren werde ich untersuchen, ob die therapeutische Modulation dieser miRNAs zu einer Abschwächung der Tumorentwicklung bzw. zur Induktion einer Regression führt. Damit möchte ich einen entscheidenden Schritt für die Entwicklung neuer und wirksamerer Therapiemöglichkeiten für diese derzeit schwer zu behandelnde Krankheit leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen