Mechanismen die die Bindung von ETS Familien Transkriptionsfaktoren kontrollieren

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Rehli
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457486890

PU.1, ein Transkriptionsfaktor aus der Familie der ETS Proteine, ist ein prototypischer Masterregulator der Hämatopoese. Er wurde mit der Entstehung von Leukämien assoziiert und ist essentiell für die Bildung vieler Blutzelllinien. Die Mechanismen, die den Zugang und die Auswahl seiner Bindungsstellen im Genom kontrollieren, insbesondere in der Konkurrenz mit Chromatin und chromatinassoziierten Proteinen, sind trotz ihrer fundamentalen Bedeutung für die Hämatopoese noch wenig verstanden. In dem Vorgängerprojekt haben wir systematisch die DNA-Bindung von PU.1 analysiert, zum einen in vitro und zum anderen genomweit in verschiedensten Zelltypen mit natürlicher oder ektopischer Expression in vivo. Wir stellten fest, dass die Bindung von PU.1 sowohl durch DNA Methylierung als auch durch Chromatin eingeschränkt wird. In vivo bewirkte die transiente Expression von PU.1 hingegen massives Chromatinremodelling (auf der Ebene der Nucleosomen, nicht aber auf Genomlevel), sowie die Umverteilung von Partner-TF. Beide Phänomene waren von der Interaktion der N-terminalen, sauren Aktivierungsdomäne mit dem Remodeller SWI/SNF abhängig. Mit dem vorliegenden Antrag möchten wir diese Arbeiten fortsetzen und die Interaktionen von PU.1 mit Chromatin und dem Remodeller weiter analysieren und deren Relevanz für die Hämatopoese untersuchen, u.a. im Vergleich mit anderen ETS Faktoren. Unsere Ergebnisse werden zum besseren Verständnis von Prozessen beitragen die nicht nur fundamental für die Hämatopoese sind. Im weiteren Sinne und mit der nachgewiesenen Rolle von ETS Faktoren könnten unsere Beobachtungen auch in Zusammenhang mit Mechanismen der Leukämogenese von Bedeutung sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen