Die Reevaluierung des “no-reflow” Phänomens: Verzögert auftretende Verschlüsse der zerebralen Mikrozirkulation als neue Therapieoption für den ischämischen Schlaganfall

• Antragsteller: Igor Khalin, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457586042

Der ischämische Schlaganfall, der meist durch Verschluss einer großen, hirnversorgenden Arterie verursacht wird, ist einer der häufigsten Gründe für Tod und schwere Behinderung weltweit. Die pharmakologische oder mechanische Rekanalisierung des verlegten Blutgefäßes ist als Standardtherapie des ischämischen Schlaganfalls etabliert. Allerdings zeigen auch nach erfolgreicher Rekanalisierung weniger als 50% aller Pateinten eine klinische Verbesserung. Dieser Umstand wird unter anderem dadurch erklärt, dass die parenchymale Mikroperfusion durch die Rekanalisierung nicht wiederhergestellt werden kann. Dieses bereits vor mehr als 30 Jahren als „no reflow“ bezeichnete Phänomen besagt, dass es während Ischämie zu Verschlüssen der zerebralen Mikrozirkulation kommt, die selbst durch Wiedereröffnung der zuvor verlegten Arterie nicht aufgehoben werden kann. In einer Reihe von Vorversuchen, die wir mittels fluoreszierender Nanopartikel und intravitaler 2-Photonen-Mikroskopie (2PM) durchgeführt haben, konnten wir zeigen, dass die zerebrale Mikrozirkulation sofort nach Rekanalisation repefundiert wird, allerdings innerhalb der nächsten Stunden durch die Bildung verzögert auftretender Mikrogefäßokklusionen (dMiVOs) sekundär verschlossen wird. Dieser zeitliche Verlauf legt nahe, dass die fehlende Reperfusion der zerebralen Mikrozirkulation nach einem ischämischen Schlaganfall bei Kenntnis der zugrungeliegenden Mechanismen prinzipiell behandelbar ist. Das übergeordnete Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist somit die zellulären und molekularen Mechanismen aufzuklären, die nach einem ischämischen Schlaganfall zur Bildung von dMiVOs führen. Hierfür haben wir Nanopartikel entwickelt, mit denen dMiVOs mittels 2PM in vivo visualisiert werden können. Die spezifischen Forschungsziele sind: (1) Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Bildung von dMiVOs und Ischämiezeit und Charakterisierung des zeitlichen und örtlichen Musters der dMiVO Bildung. Gleichzeitig werden wir das therapeutische Potential der Nanopartikel untersuchen. Dafür werden wir mittels Förster-resonance-energy-transfer die Freisetzungskinetik der Partikel in vivo bestimmen; (2) Untersuchung der vaskulären Mechanismen, die mit der dMiVO Bildung vergesellschaftet sind (Schädigung der Blut-Hirn-Schranke, Endothelzellen und Perizyten); (3) Identifikation der parenchymalen Vorgänge, die mit der Bildung von dMiVOs verbunden sind (Reaktivität und Überleben von Astrozyten und Neuronen); (4) Charakterisierung inflammatorischer Prozesse, die die Bildung von dMiVOs begleiten (Aktivierung der Mikroglia, Öffnung der Blut-Hirn-Schranke). Diese Ziele werden durch Kombination verschiedener bildgebender Verfahren in vivo erreicht (2PM, transgene Tiere, Viren-basierte Zellmarkierung, Korrelationselektronenmikroskopie, MRI).Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist die Entschlüsselung der Mechanismen, die zur Bildung von dMiVOs führen und die Evaluierung des therapeutischen Potentials dieses Prozesses.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Nikolaus Plesnila