Stress und Dopamin-Dysfunktion im Gehirn: eine Rolle für Glukose-vermittelte Motivationsdefizite.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt befasst sich mit den neurobiologischen Mechanismen, die den Motivationsdefiziten bei Depressionen zugrunde liegen, wobei der Schwerpunkt auf der Funktion des Dopamin-2-Rezeptors (D2R) im ventralen Striatum und seiner Wechselwirkung mit dem Glukosestoffwechsel liegt. Motivationsdefizite sind ein Kennzeichen der Major Depression, die durch vermindertes Interesse an Aktivitäten, verminderte Energie und ein Ungleichgewicht zwischen Anstrengungsund Belohnungsmotivation gekennzeichnet ist. Das mesolimbische Dopaminsystem spielt bei diesen Prozessen eine entscheidende Rolle. Erkenntnisse aus bildgebenden Studien am Menschen und aus Tiermodellen deuten darauf hin, dass Störungen der D2R- Signalübertragung mit Beeinträchtigungen der Motivation in Verbindung stehen. So zeigen beispielsweise Stressmodelle wie die chronische soziale Niederlage (CSD) bei Mäusen, dass eine D2R-Dysfunktion im ventralen Striatum zu Beeinträchtigungen des Belohnungsstrebens und anderen depressionsähnlichen Symptomen führen kann. Darüber hinaus scheinen Störungen des Glukosestoffwechsels mit einer D2R-Dysfunktion zu interagieren und Motivationsdefizite zu verstärken. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass chronischer Stress sowohl peripher als auch zentral, einschließlich des ventralen Striatums, eine Hyperglykämie auslöst, die das Gleichgewicht zwischen Anstrengung und Belohnung stören kann. Daraus lässt sich schließen, dass die D2R-Signalgebung im Striatum für die auf Anstrengung basierende Motivation wichtig sein könnte, da sie das mesolimbische Dopaminsystem und den Glukosestoffwechsel direkt beeinflusst. Das Projekt zielt darauf ab, diese Wechselwirkungen anhand von Tiermodellen aufzuklären, um das Verständnis und die Behandlung von depressionsbedingten Motivationsstörungen zu verbessern. Unsere erste wichtige Beobachtung war, dass wir trotz zahlreicher Hinweise darauf, dass die D2R-Funktion im NAc in Tiermodellen für CSD beeinträchtigt ist, keine Beeinträchtigung der D2R-Funktion bei CSD-exponierten Mäusen feststellen konnten (basierend auf PET-Daten und Immunhistochemie). Infolgedessen konzentrierten wir uns auf andere wichtige Aspekte des Projektvorschlags, nämlich den striatalen Glukosestoffwechsel und motivationale Aspekte nach CSD. Wie wir später sehen werden, könnte der fehlende Einfluss von CSD auf das dopaminerge System einige der Ergebnisse erklären, die in der Studie zur anstrengungsbasierten Belohnungsmotivation beobachtet wurden. In einer anderen Studie untersuchten wir Hexokinase (HK) 3, ein Enzym, das am Glukosestoffwechsel im Striatum nach CSD beteiligt ist. Interessanterweise stellten wir fest, dass CSD den Glukosestoffwechsel beeinträchtigte (erhöhtes hepatisches Glykogen und Hyperglykämie) und die HK3-Konzentration in den mitochondrienassoziierten Membranen (MAMs) verringerte. Schließlich korrelierte der HK3-Gehalt in den MAMS und in den Synaptosomen unter Kontrollbedingungen stark mit der peripheralen Glukosekonzentration. Dieser Zusammenhang ging jedoch nach CSD verloren. Daher kann CSD den Glukosestoffwechsel im Gehirn (Striatum) über seine Auswirkungen auf HK3 stören. Dann untersuchten wir die Auswirkungen von CSD auf den Glukosestoffwechsel im Gehirn (Striatum) und im peripheren Gewebe (Leber) im Detail und verwendeten Glukose-Tracing. Wir fanden heraus, dass CSD den Stoffwechsel in der Leber (und nicht im Gehirn) stark veränderte, und identifizierten die Wirkung von Glucagon auf die Glykogenphosphorylase als einen möglichen Mechanismus, der zu Hyperglykämie (kurz nach CSD) und deren Normalisierung (3 Wochen nach CSD) führte. Schließlich fanden wir heraus, dass CSD die auf Anstrengung basierende Belohnungsmotivation nur akut nach dem Stress beeinträchtigt und dass diese Wirkung durch die Zugabe von Corticosteron zum Trinkwasser der Mäuse nachgeahmt werden kann.
Link zum Abschlussbericht
https://doi.org/10.4126/FRL01-006510730
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Chronic social stress disrupts the intracellular redistribution of brain hexokinase 3 induced by shifts in peripheral glucose levels. Journal of Molecular Medicine, 100(10), 1441-1453.
van der Kooij, Michael A.; Rojas-Charry, Liliana; Givehchi, Maryam; Wolf, Christina; Bueno, Diones; Arndt, Sabine; Tenzer, Stefan; Mattioni, Lorenzo; Treccani, Giulia; Hasch, Annika; Schmeisser, Michael J.; Vianello, Caterina; Giacomello, Marta & Methner, Axel
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Adaptations in hepatic glucose metabolism after chronic social defeat stress in mice. Scientific Reports, 14(1).
Meijboom, Fabiënne S.; Hasch, Annika; Ruiz, de Azua Inigo; Cologna, Camila Takeno; Loopmans, Shauni; Lutz, Beat; Müller, Marianne B.; Ghesquière, Bart & van, der Kooij Michael A.
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Transient impact of chronic social stress on effort-based reward motivation in non-food restricted mice: Involvement of corticosterone. Neurobiology of Stress, 33, 100690.
Evertse, Danina; Alves-Martinez, Pilar; Treccani, Giulia; Müller, Marianne B.; Meye, Frank J. & van, der Kooij Michael A.
