Gentechnische Entwicklung von Probiotischen Bakterien zur Produktion von Engspektrum Siderophor-Antimikrobiellen-Peptiden gegen Multiresistente Darmbakterien
Mikrobielle Ökologie und Angewandte Mikrobiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Forschung konzentrierte sich auf die Bekämpfung von multiresistenten (MDR) Enterobakterien, insbesondere Enterobacteriaceae, mithilfe von class IIb microcins. Diese von Bakterien produzierten Verbindungen haben das Potenzial, als effektive antimikrobielle Mittel Gegen humane Pathogene zu dienen. Unser erstes Ziel war es, neue class IIb microcins zu identifizieren und eine Sammlung von antimikrobiellen Peptiden zu erstellen, die darauf abzielt, MDR Enterobacteriaceae zu inhibieren. Mit Hilfe bioinformatischer Ansätze, durchsuchten wir öffentlich zugängliche Datenbanken, und entdeckten zwölf zuvor unbekannte class IIb microcins in sieben verschiedenen Enterobacteriaceae Arten. Einige davon wurden aus der Umwelt isoliert, andere sind bekannte Pflanzenpathogene. Wir beschreiben drei neue Gruppen von class IIb microcins (MccW, MccX und MccZ), sowie acht neue Varianten bekannter microcins. Unsere Experimente zeigten, dass diese microcins eine Vielzahl von MDR-Bakterien inhibieren können, darunter bekannte Erreger wie Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa. Damit zeigen wir zum ersten Mal, dass class IIb microcins effektiv Bakterien außerhalb der Familie der Enterobacteriaceae inhibieren können. Unsere Forschung deutet darauf hin, dass class IIb microcins in mikrobiellen Gemeinschaften häufiger vorkommen als bisher angenommen, und dass sie zu neuen Behandlungen für antibiotika-resistente Infektionen entwickelt werden könnten. Im zweiten Ziel wurde untersucht, wie effektiv das carbapenem-resistente Bakterium Klebsiella pneumoniae aus dem Darm infizierter Mäuse eliminieren werden kann. Wir testeten Fähigkeit von MccI47, einem spezifischen class IIb microcin, das wir erstmals charakterisierten, dieses aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen. Mäusen, die mit K. pneumoniae infiziert waren, wurde entweder ein lebender Stamm von E. coli Nissle 1917, der MccI47 produziert, oder eine Kontrollbehandlung verabreicht. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Reduktion von K. pneumoniae in den behandelten Mäusen über einen Zeitraum von einer Woche, insbesondere bei dem genetisch modifizierten Probiotikum. Zusammenfassend hebt unsere Forschung das Potenzial von class Iib microcins hervor, die Belastung durch MDR Enterobacteriaceae im Magen-Darm-Trakt effektiv zu reduzieren. Diese Arbeit ebnet den Weg für die Entwicklung von genetisch modifizierten lebenden biotherapeutischen Produkten, die darauf abzielen, diese resistenten Erreger selektiv aus dem Darm zu entfernen, und bietet eine vielversprechende Strategie im fortwährenden Kampf gegen Antibiotikaresesistenzen. Mit dem Fortschreiten unseres Verständnisses dieser microcins erwarten wir, dass sie eine entscheidende Rolle in zukünftigen therapeutischen Ansätzen spielen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Microcin MccI47 selectively inhibits enteric bacteria and reduces carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae colonization in vivo when administered via an engineered live biotherapeutic. Gut Microbes, 14(1).
Mortzfeld, Benedikt M.; Palmer, Jacob D.; Bhattarai, Shakti K.; Dupre, Haley L.; Mercado-Lubio, Regino; Silby, Mark W.; Bang, Corinna; McCormick, Beth A. & Bucci, Vanni
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Novel class IIb microcins show activity against Gram-negative ESKAPE and plant pathogens. eLife, 13.
Mortzfeld, Benedikt M.; Bhattarai, Shakti K. & Bucci, Vanni
