Effekte von WNK- und NUAK-Inhibitors auf die glattmuskuläre Kontraktion und das Wachstum der Prostata

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Hennenberg
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457843581

Miktionsbeschwerden auf Grund einer benignen Prostatahyperplasie (BPH) sind durch eine hohe Prävalenz gekennzeichnet, während die Möglichkeiten zur medikamentösen Behandlung unzureichend sind. Treibende Faktoren BPH-bedingter Symptome sind ein erhöhter glattmuskulärer Tonus in der hyperplastischen Prostata, sowie das gutartigen Wachstum der Prostata. Beide Faktoren tragen zu Vereengungen der Harnröhre bei, und führen so zu Beeinträchtigungen des Harnstrahls und der Blasenentleerung. Medikamentöse Therapien zielen daher auf eine Hemmung der Kontraktion (α1-Adrenozeptor-Antagonisten, als Option der ersten Wahl) oder des Wachstums (5α-Reduktase-Inhibitoren) ab. Die zur Verfügung stehenden Optionen verbessern die Symptome jedoch nur unvollständig, und insbesondere Kombinationstherpien werden schlecht vertragen und daher häufig abgebrochen. Die Limitierung der Symptomverbesserung ergibt sich zumindest im Falle der α1-Blocker aus fehlenden Effekten auf α1-Adrenozeptor-unabhängige Kontraktionen, welche den erhöhten glattmuskulären Tonus in der Prostata auch bei Anwendung von α1-Blockern aufrecht erhalten können. Innovative, neue Angriffspunkte für zukünftige Optionen sollten daher die gleichzeitige Hemmung adrenerger und nicht-adrenerger Kontraktionen, sowie des Wachstums von Prostatazellen erlauben.Neben α1-Adrenozeptoren und deren teilweise gut untersuchten Postrezeptor-Signalwegen wird die glattmuskuläre Kontraktion der Prostata durch nicht-adrenerge Rezeptoren ausgelöst und durch weitere intrazelluläre Signalwege angetrieben. Letztere sind zudem teilweise an der Proliferation von Prostatazellen beteiligt. Entgegen früheren Vorstellungen stellen Kontraktion und Wachstum in der hyperplastischen Prostata daher keine separaten Phänomene dar, sondern scheinen miteinander verknüpft zu sein. Isoformen der „with no lysine/K kinases“ (WNKs) sind an der Vasokontraktion und an der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen beteiligt. Die Entwicklung von WNK-Inhibitoren und deren Wirkungen sind Themen von hohem aktuellen Interesse. NUAKs wiederum stellen zwei Mitglieder AMP-aktivierten Proteinkinasen. Auf molekularer Ebene zeichnet sich deutlich eine NUAK-vermittelte Regulation kontraktions-relevanter Mechanismen ab. Abgesehen von einer Rolle für die Proliferation verschiedener Zelltypen sind ihre Funktionen bislang jedoch kaum verstanden. Auf Grund der Beobachtungen aus anderen Organen und Zelltypen scheint sowohl für WNKs als auch NUAKs eine Rolle für die Kontraktion der glatten Prostatamuskulatur und die Zellteilung von Prostatazellen möglich, was durch Vorarbeiten im antragstellenden Labor unterstützt wird. In dem hier beschriebenen Projekt sollen daher die Effekte von WNK- und NUAK-Inhibitoren auf adrenerge und nicht-adrenerge Kontraktionen humaner Prostatagewebe, sowie die Proliferation von Prostatazellen untersucht werden. Durch silencing der WNK- und NUAK-Expression in Zellkulturen soll eine mögliche Rolle für diese Prozesse validiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen