Funktion des synaptischen Zelladhäsionsproteins Neurexin-3 in humanen Neuronen

• Antragsteller: Christian Thome, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458054460

Die synaptischen Verbindungen zwischen Nervenzellen bilden die Grundlage komplexer Funktionen unseres Zentralnervensystems, von der Wahrnehmung über Denkprozesse bis zu Erinnerung und Verhalten. Zahlreiche neurologische und psychiatrische Krankheiten lassen sich auf Störungen in der synaptischen Übertragung zurückführen. So erhöhen Mutationen in Genen, welche für synaptische Proteine kodieren, die Wahrscheinlichkeit für Autismus, Schizophrenie und Tourette Syndrom. Die kausalen Zusammenhänge zwischen molekular-zellulären Prozessen an Synapsen und systemischen Krankheitsbildern sind jedoch weitgehend unverstanden. Die hier vorgestellte Studie nutzt einen neuartigen Stammzell-basierten Ansatz, um die physiologische und pathophysiologische Rolle des synaptischen Proteins Neurexin-3 an humanen Neuronen aufzuklären.Neurexine verknüpfen als Zelladhäsionsproteine die Präsynapse mit postsynaptischen Ankerproteinen. Mutationen in allen drei Neurexin-Genen fördern das Auftreten von Autismus-Spektrum Störungen. Für Neurexin-3 gibt es auch Hinweise auf eine Prädisposition zu Drogenmissbrauch und Fettleibigkeit. Die Funktion des Proteins wurde bisher nur in Tiermodellen untersucht, bei denen der Verlust von Neurexin-3 zu schweren Beeinträchtigungen der synaptischen Übertragung führt. Eine aktuelle Studie aus den hier beteiligten Laboren zeigt allerdings, dass sich der Phänotyp von Neurexin-Mutationen nicht einfach vom Tiermodell auf den Menschen übertragen lässt. Wir wollen daher die Funktion von Neurexin-3 in einem humanen Zellsystem aufklären. Im Labor von Prof. Wernig wurden komplexe humane Zellkulturen etabliert, die es erlauben, das Neurexin-3-Gen jederzeit zielgerichtet auszuschalten (konditionaler „Knockout“). Dies ermöglicht den Vergleich vollkommen isogener Kulturen mit und ohne Neurexin-3. Mit Hilfe etablierter Differenzierungsmethoden werden gemischte Kulturen aus erregenden und hemmenden Neuronen hergestellt und zu reifen Nerven-Netzwerken herangezogen. Darin wird der Einfluss von Neurexin-3 auf die exzitatorische und inhibitorische synaptische Übertragung untersucht, wobei im Wesentlichen hochauflösende Patch-Clamp-Verfahren zum Einsatz kommen. Die elektrophysiologischen Arbeiten werden von histologischen Untersuchungen der Entwicklung, Zellmorphologie und synaptischen Kopplung begleitet.Auf Grund der bisherigen Vorarbeiten aus dem Wernig- und Südhof-Labor gehen wir von einem klaren Phänotyp aus, welcher bedeutende Einblicke in die Funktion von Neurexin-3 im menschlichen Nervensystem liefern wird. Die Studie würde daher nicht nur unser Wissen über diese wichtige Proteinfamilie erweitern, sondern auch unser Verständnis der Pathologie von mutations-assoziierten neuronalen Störungen am Menschen verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Marius Wernig, Ph.D.