Funktion des synaptischen Zelladhäsionsproteins Neurexin-3 in humanen Neuronen
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Studie zielte darauf ab, die Rolle der Neurexin (NRXN)-Gene in der neuronalen Entwicklung und synaptischen Übertragung zu untersuchen. Mutationen in diesen synaptischen Proteinen werden mit neuropsychiatrischen Störungen wie Autismus, Schizophrenie und Tourette-Syndrom in Verbindung gebracht. Wir haben genetische Knockouts für NRXN-1, NRXN-2 und NRXN-3 unter Verwendung der CRISPR-Technologie in menschlichen Stammzellen erzeugt. Dieser Ansatz ermöglichte es uns, die Variabilität, die bei traditionellen Knockout-Linien auftritt, zu umgehen, was zur Erstellung von polyklonalen Neurexin-Knockout-Kulturen führte. Diese wurden anschließend in induzierte Neuronen (iNs) differenziert und einer detaillierten Analyse ihrer Morphologie, synaptischen Dichte durch Immunfärbung und elektrophysiologischen Eigenschaften mittels Patch-Clamp-Messungen unterzogen. Entgegen unseren Erwartungen führte die Deletion der NRXN-Gene innerhalb unseres Beobachtungszeitraums zu geringen Veränderungen des Phänotyps, was auf eine potenziell begrenzte Rolle dieser Gene in der frühen Entwicklung und Synapsenbildung hindeutet. Der Einfluss von Neurexinen auf synaptische Übertragen könnte daher subtiler sein und stärker vom biologischen Kontext abhängen als erwartet. Unsere Erfahrungen betonen zudem die dringende Notwendigkeit, vorhandene Modelle menschlicher Nervenzellen weiterzuentwickeln, um ein repräsentatives Modell des ausgereiften Nervensystems zu etablieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Dendritic axon origin enables information gating by perisomatic inhibition in pyramidal neurons. Science, 377(6613), 1448-1452.
Hodapp, Alexander; Kaiser, Martin E.; Thome, Christian; Ding, Lingjun; Rozov, Andrei; Klumpp, Matthias; Stevens, Nikolas; Stingl, Moritz; Sackmann, Tina; Lehmann, Nadja; Draguhn, Andreas; Burgalossi, Andrea; Engelhardt, Maren & Both, Martin
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Microglia integration into human midbrain organoids leads to increased neuronal maturation and functionality. Glia, 70(7), 1267-1288.
Sabate‐Soler, Sonia; Nickels, Sarah Louise; Saraiva, Cláudia; Berger, Emanuel; Dubonyte, Ugne; Barmpa, Kyriaki; Lan, Yan Jun; Kouno, Tsukasa; Jarazo, Javier; Robertson, Graham; Sharif, Jafar; Koseki, Haruhiko; Thome, Christian; Shin, Jay W.; Cowley, Sally A. & Schwamborn, Jens C.
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Myt1l haploinsufficiency leads to obesity and multifaceted behavioral alterations in mice. Molecular Autism, 13(1).
Wöhr, Markus; Fong, Wendy M.; Janas, Justyna A.; Mall, Moritz; Thome, Christian; Vangipuram, Madhuri; Meng, Lingjun; Südhof, Thomas C. & Wernig, Marius
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Depolarization and Hyperexcitability of Cortical Motor Neurons after Spinal Cord Injury Associates with Reduced HCN Channel Activity. Int J Mol Sci.
Benedetti B., Bieler L., Kreutzer C., Jakubecova D., Benedetti A., Reisinger M., Dannehl D., Thome C., Engelhardt M. & Couillard-Despres S.
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Increased Interhemispheric Connectivity of a Distinct Type of Hippocampal Pyramidal Cells. The Journal of Neuroscience, 44(7), e0440232023.
Stevens, Nikolas Andreas; Lankisch, Katja; Draguhn, Andreas; Engelhardt, Maren; Both, Martin & Thome, Christian
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Live imaging of excitable axonal microdomains in ankyrin-G-GFP mice.
Thome, Christian; Janssen, Jan Maximilian; Karabulut, Seda; Acuna, Claudio; D.’Este, Elisa; Soyka, Stella J.; Baum, Konrad; Bock, Michael; Lehmann, Nadja; Hasegawa, Masashi; Ganea, Dan Alin; Benoit, Chloé Maëlle; Gründemann, Jan; Schultz, Christian; Bennett, Vann; Jenkins, Paul M. & Engelhardt, Maren
