Einfluss von Kälte-induziertem Energieumsatz auf den Knochenumbau

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Heeren; Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458245644

Die Existenz einer engen Verbindung von Knochen-Remodellierung und Energiestoffwechsel wird unterstützt durch zahlreiche Studien mit genetisch modifizierten Mausmodellen, aber auch durch klinische Beobachtungen. So ist Fettleibigkeit in der Regel mit erhöhter Knochenmineraldichte assoziiert, während niedriges Körpergewicht als Risikofaktor für osteoporotische Frakturen gilt. Darüber hinaus entstehen Adipozyten und Knochen-bildende Osteoblasten aus den gleichen Vorläuferzellen, und verminderte Osteoblasten-Differenzierung tritt bei osteoporotischen Patienten oft in Verbindung mit Verfettung des Knochenmarks auf. Zudem haben Patienten mit Typ-II-Diabetes ein erhöhtes Frakturrisiko, wobei die zellulären und molekularen Mechanismen dieser Assoziation noch nicht vollständig verstanden sind. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe von Prof. Heeren haben aufgezeigt, dass eine durch Kälte-Exposition induzierte Aktivierung des braunen Fettgewebes positive Einflüsse auf Insulin-Sensitivität sowie auf Glukose- und Lipid-Homöostase vermittelt, sowohl in Mäusen als auch im Menschen. In einer Kollaboration unserer beiden Arbeitsgruppen konnten wir zudem beobachten, dass Mäuse, die für 4 Wochen in einer kalten Umgebung gehalten wurden, ungefähr 50 % ihres trabekulären Knochens verlieren, während Kälte-Exposition für eine Woche zu einer sofortigen Reduktion der durch Osteoblasten vermittelten Knochenbildung führt. Unsere Hypothese ist, dass der negative Einfluss der Kälte-Exposition auf die Knochenbildung durch die vermehrte Produktion (eines) spezifischen/r Moleküls/e ausgelöst wird, dessen Identifizierung das primäre Ziel unseres Projekts ist. In unserem Arbeitsprogramm werden wir zunächst eine detaillierte Untersuchung der kurz- und längerfristigen Einflüsse einer Kälte-Exposition auf zahlreiche metabolische und Knochen-Remodellierungs-Parameter in Wildtyp-Mäusen durchführen, was auch lipidomische Analysen beinhaltet. Nachdem wir die optimalen Bedingungen für die Messung spezifischer Effekte definiert haben, werden wir verschiedene genetisch modifizierte Mausmodelle nutzen, um zu evaluieren, ob die Inaktivierung definierter Gene und/oder Signalwege den Einfluss der Kälte-Exposition auf Metabolismus und Knochen-Remodellierung beeinträchtigt. Zudem werden wir Zellkultur-Experimente durchführen, um den Einfluss potentieller Mediatoren dieser Effekte auf molekularer Ebene zu untersuchen. Unser Projekt, das hauptsächlich auf etablierten Methoden beruht, wird zu ganz neuen Einblicken in Bezug auf die Interaktion zwischen Energiestoffwechsel und Knochen-Remodellierung führen, die in den entsprechenden Forschungsfeldern auf großes Interesse stoßen sollten. Sollte es uns zudem gelingen, ein Kälte-induziertes Molekül zu identifizieren, welches die Knochenbildung hemmt, wäre die Blockade eines solchen Moleküls oder seines Rezeptors ein attraktiver Ansatz zur osteoanabolen Behandlung von Knochenmasseverlust-Syndromen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen