Die Rolle zirkulierender Tumor DNA aus Liquor zur umfassenden Tumor-Genotypisierung und verbesserten Voraussage des klinischen Outcomes von Patienten mit ZNS-Lymphomen

• Antragsteller: Dr. Florian Paul Scherer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458287819

Primäre ZNS-Lymphome (PCNSL) sind durch eine erhebliche klinische Heterogenität gekennzeichent. Die molekularen Faktoren, die dem klinischen Outcome von PCNSL zugrunde liegen, sind jedoch nur unzureichend verstanden. Die genetische Charakterisierung aus Tumormaterial, welches mittels invasiver stereotaktischer Biopsien gewonnen wird, ist aufgrund der oftmals geringen Probengröße und damit verbundenen geringen DNA- oder RNA-Ausbeute oft unzureichend. Darüber hinaus können invasive Operationsverfahren am Gehirn mit einigen Komplikationen verbunden sein wie z.B. intrakranielle Blutungen und schwere Infektionen. Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) aus Körperflüssigkeiten ist ein neuartiger Biomarker in der Onkologie, der sich in den letzten Jahren zum Gegenstand intensiver Forschung entwickelt hat. Wir haben erfolgreich eine targeted capture Next Generation Sequencing (NGS)-Methode (CAPP-Seq, Cancer Personalized Profiling by Deep Sequencing) in unserem Labor etabliert, die eine ultrasensitive und umfassende ctDNA-Charakterisierung bei Lymphom-Patienten ermöglicht. Wir haben CAPP-Seq für den Einsatz in PCNSL optimiert und konnten zeigten, dass ctDNA sowohl in Blutplasma als auch Liquor nachweisbar ist. Darüber hinaus scheint die ctDNA aus dem Liquor die Mutationslandschaft und die genetische Zusammensetzung von PCNSL-Tumoren genau widerzuspiegeln (n=4). In dem hier eingereichten Projekt wollen wir Liquor von PCNSL-Patienten, die innerhalb einer prospektiven multizentrischen Studie (n=84, DRKS00005503) behandelt wurden, nutzen, um ctDNA als minimal-invasiven Biomarker für die umfassende Charakterisierung des Mutationsmusters, die Beurteilung der Tumorlast und die Vorhersage des klinischen Outcomes in PCNSL-Patienten zu etablieren. Wir werden darüber hinaus Informationen aus der Liquor-ctDNA zusammen mit konventionellen klinischen und radiologischen Risikofaktoren betrachten, um ein neuartiges integratives Risikomodell zu entwickeln, das eine genaue und verbesserte Vorhersage des Therapieansprechens erlaubt als bisherige traditionelle Risikomodelle. Sollte das Forschungsvorhaben erfolgreich sein, sehen wir in der ctDNA aus Liquor eine bedeutende minimal-invasive Alternative zur Tumor-Genotypisierung ohne die Notwendigkeit ausreichender Mengen an Tumor-DNA aus invasiven Eingriffen. Darüber hinaus erhoffen wir uns durch ein weiterentwickeltes integratives Risikomodell eine Verbesserung des klinischen Managements von PCNSL-Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen