Mechanismen der vaskulären Wachstumskontrolle bei infantilen Hämangiomen

• Antragstellerin: Dr. Annegret Holm
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Dermatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458322953

Gefäßanomalien umfassen ein breites Spektrum angeborener und seltener strukturelle Gefäßveränderungen, die auf eine lokale Veränderung in der Gefäßentwicklung zurückzuführen sind. Zwei unterschiedliche Entitäten werden unterschieden: Gefäßtumore und Gefäßfehlbildungen. Gutartige Gefäßtumore weisen ein hohes postnatales Proliferationspotential mit spontaner Regression auf, während vaskuläre Gefäßfehlbildungen proportional mitwachsen. Ein besseres Verständnis der genetischen Ursachen von Gefäßfehlbildungen konnte in den letzten Jahren erzielt werden, während diese bei Gefäßtumoren bislang weitgehend unbekannt sind.Das infantile Hämangiome (IH) ist der häufigste gutartige Gefäßtumor. Sein einzigartiger Zyklus liefert ein spannendes Beispiel für ein besseres Verständnis vaskulärer Wachstumskontrolle. Bei der Mehrzahl der IH kann eine spontane Regression abgewartet werden. Diejenigen mit hohem Wachstumspotenzial und kritischer Lokalisationen müssen behandelt werden, um Langzeitfolgen und akute lebensbedrohliche Ereignisse zu verhindern. Der nicht selektive Betablocker Propranolol ist derzeit die Therapie der Wahl. Nicht alle Patienten sprechen jedoch auf Propranolol an, hinzu kommen schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypoglykämie, Hypotonie und Bradykardie. Der zugrundeliegende Mechanismus, durch den Propranolol das Gefäßwachstum bei IH inhibiert, ist bislang noch unklar. Das Labor von Frau Professorin Bischoff hat in den letzten Jahren eine Hämangiomsammzelllinie (HemSC) entwickelt, die nach subkutaner Injektion im Mausmodell IH bildet. Darüber hinaus veröffentlichte das Labor eine Arbeit, in der gezeigt wurde, dass Propranolol sowie Sm4 und Rapamycin die von dem Transkriptionsfaktor SOX18 abhängige Differenzierung von HemSC in Hämangiomendothelzellen (HemEC) und Hämangiomperizyten (HemPC) hemmt.Vor diesem Hintergrund soll im vorliegenden Projekt ein etabliertes Mausmodells mit einer dominant negativen SOX18-Mutation (SOX18 Ragged Opossum) verwendet und die subkutane Injektion humaner Hämangiomstammzellen durchgeführt werden. Basierend darauf, dass SOX18 eine erhöhte Gefäßproliferation bei IH verursacht und dass Propranolol die SOX18-Aktivität verändert und dadurch die Gefäßfunktion wiederherstellt, werden folgende Fragestellungen bearbeitet werden: i.) Untersuchung der Funktion von SOX18 bei der Bildung von IH, ii.) Identifizierung von SOX18-Dimerisierungspartnern und nachgeschalteter Proteine, iii.) Analyse neuartiger genetischer Veränderungen durch Identifizierung von Genfusionen und Varianten mit kleiner Kopienzahl (CNVs), die dem SOX18-Signalweg vorgeschaltet sind. Zusammenfassend wird das Projekt neue molekulare Erkenntnisse darüber liefern, aufgrund welcher Mechanismen die SOX18-abhängige postnatale Gefäßproliferation und -regression im IH auftritt und wie diese Mechanismen medikamentös beeinflusst werden. Gleichzeitig sollen grundlegende Erkenntnisse bezüglich der genetischen Grundlagen des IH erzielt werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Joyce E. Bischoff, Ph.D.