Die Rolle von Stromazellen der intestinalen Lamina Propria zur Ausprägung der ‚Gewebenische‘ für die Regulation oraler Toleranz und Typ 2 Entzündungen

• Antragstellerin: Maria Szente-Pasztoi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458325417

Das Immunsystem der intestinalen Mukosa steht vor der einzigartigen Herausforderung, gefährliche mikrobielle Pathogene sowohl von ungefährlichen Mikroben als auch Nahrungsmittelantigenen unterscheiden zu müssen. Die Aufrechterhaltung dieser Balance beruht unter anderem auf lokal induzierten, peripheren Foxp3+ regulatorischen T Zellen (Tregs), die in der intestinalen Lamina Propria (LP) unter anderem Th2- und Th17-dominierten Entzündungen regulieren können. Obwohl wir kürzlich zeigen konnten, dass Stromazellen in Darm-drainierenden mesenterialen Lymphknoten (mLK) die Induktion von Tregs unterstützen, bleibt die potentiell immunmodulatorische und physiologische Rolle dieser Zellen innerhalb des Gewebes weitgehend unklar. Daher verfolgt dieser Antrag die übergeordnete Hypothese, die Beteiligung von Stromazellen in der intestinalen LP bei der Aufrechterhaltung der intestinalen Toleranz und deren Rolle bei Typ 2 Entzündungen zu charakterisieren.Unsere vorläufigen in vitro Daten zeigen, dass fibroblastische Stromazellen (FSZ) der LP auf wichtige pro-inflammatorische Zytokine wie IFN-γ, IL-17 und IL-4 reagieren. Daher beabsichtigen wir, spezifische transkriptionelle Signaturen der LP FSZ nach in vitro Polarisierung zu identifizieren und diese Signaturen und Funktionen durch in vivo Mausmodelle von prototypischen Typ 2 Entzündungen, wie Nahrungsmittelallergie und Parasiteninfektionen, zu bestätigen.Vorläufige Daten von uns und anderen zeigen bereits, dass Stromazellen in LK mit verschiedenen Immunzellen auf vielfältige Weise kommunizieren. Deshalb soll in diesem Antrag die gegenseitige Interaktion zwischen Gewebe-residenten LP FSZ und Epithelzellen durch Organoid-FSZ Co-Kultivierungssysteme untersucht werden. Außerdem beabsichtigen wir die Auswirkung von Typ 2 Entzündungen in diesen Organoidsystemen in vitro zu charakterisieren.Das postnatale intestinale Immunsystem zeichnet sich durch einen Typ 2-Bias aus. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass LP Stromazellen drastische Änderungen während der postnatalen Periode erfahren. Welche Programme die postnatale Entwicklung von LP Stromazellen regulieren, wurde bisher nicht untersucht. Daher möchten wir mittels Einzelzellsequenzierung (scRNA-seq) Entwicklungsverläufe und Differenzierungsprogramme von LP Stromazellen während der Ontogenese untersuchen. Außerdem werden wir die Rolle des Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) als einen bekannten Sensor mikrobieller Metabolite während der postnatalen Entwicklung und Regulation von LP FSZ auf Entzündungssignale bestimmen.Die Einblicke in die molekularen Mechanismen, mit welchen LP Stromazellen an der Aufrechterhaltung der Toleranz und der Ausprägung von Typ 2 Entzündungen mitwirken, werden neue Erkenntnisse zur Funktion dieser Zellen innerhalb des Gewebes ermöglichen. Dieses Wissen wird auch als robuste Grundlage für das Verständnis der Funktion von intestinalen FSZ innerhalb anderer Erkrankungsbilder wie z.B. Darmkrebs dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Brasilien, Schweiz
• Kooperationspartner: Professor Dr. Christian Hoffmann; Dr. Jörn Pezoldt