Immunomodulation von malignen Rhabdoid Tumoren

• Antragstellerin: Dr. Juliane Buhl, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie ; Kinder- und Jugendmedizin ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458375005

Obwohl sich die Prognose für krebskranke Kinder in den letzten Jahrzehnten signifikant verbessert hat, trifft dies nicht auf bösartige Rhabdoid Tumoren (RTs) zu. RTs entstehen während der embryonalen Entwicklung durch eine Hemmung der Zelldifferenzierung und kommen im Gehirn, den Nieren und Weichgeweben vor. Selbst mit einer aggressiven Therapie liegt die 4-Jahres-Überlebensrate bei 23%. Neuste Untersuchungen zeigen, dass RTs von zytotoxischen T-Zellen infiltriert werden und immunomodulatorische Marker wie PD-L1 exprimieren. Checkpoint-Inhibitoren könnten daher eine Behandlungsoption für RT Patienten sein, jedoch erlitten alle Patienten unter Monotherapie ein Rezidiv. Es werden daher dringend effektive Kombinations- oder tumorspezifischere Behandlungsstrategien benötigt. Wir gehen davon aus, dass RT Zellen durch die gehemmte Zelldifferenzierung während der fetalen Entwicklung weiterhin embryonale Antigene exprimieren, die in vollentwickeltem Gewebe nicht mehr vorkommen. Diese Antigene würden sich hervorragend als tumorspezifische Angriffspunkte eignen. Um diese Antigene zu identifizieren und neue Therapieansätze zu entwickeln, möchte ich aus Patientenproben gewonnene Organoide mit Hilfe einer innovativen Proteomik basierten Technologie untersuchen und verschiedene Therapieansätze in einem von uns etablierten Co-Kulturmodell aus Organoiden und Immunzellen testen. Mein Antrag gliedert sich in folgende Arbeitsschritte:1. Identifikation RT-spezifischer Antigene und Entwicklung therapeutischer Antikörper.Mit einer bereits etablierten Proteomik basierten Technologie werden Organoide aus RTs und gesundem Gewebe auf RT-spezifische Antigene untersuchen. Mit Hilfe unserer internen Antikörper Produktionsplattform werden existierende oder neue Antikörper entwickelt und zur Validierung der identifizierten Antigene in primärem Tumorwebe sowie in Organoiden aus kindlichen Tumoren und gesundem Gewebe verwendet.2. Entwicklung einer Antikörper basierten Therapie für RT Patienten.Die tumorspezifische Toxizität und der Wirkungsmechanismus der entwickelten Antikörper wird mit Viabilitätstests und Antikörper abhängigen Toxizitätsversuchen in Organoiden aus RTs und gesundem Gewebe untersucht.3. Das therapeutische Ansprechen auf immuntherapeutische Behandlungsansätze wird in einem Co-Kultur Modell getestet.Ein Co-Kultur System aus RT Organoiden und T-Zellen des gleichen Patienten wird verwendet, um verschiedene immuntherapeutische Strategien wie Mono- und Kombinationstherapie mit den validierten therapeutischen Antikörpern, Checkpoint-Inhibitoren sowie CAR T-Zellen zu testen. Mit Hilfe von Viabilitätstests, Durchflusszytometrie und Live-Zell Imaging wird das therapeutische Ansprechen analysiert.Letztendlich, ermöglicht uns das Co-Kultur Model die Etablierung einer Patienten individualisierten Plattform mit der wir verschiedene immuntherapeutische Strategien evaluieren und einen zielgerichteten, effektiveren Behandlungsansatz für RT Patienten entwickeln können.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Dr. Jarno Drost, Ph.D.