Beitrag von TMPRSS2 zur SARS-CoV-2 induzierten Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die zelluläre Serinprotease TMPRSS2 aktiviert das Spike-Protein von SARS-CoV-2 und die enzymatische Aktivität von TMPRSS2 ist für die effiziente SARS-CoV-2-Infektion von Lungenzellen wichtig. Daten, die vor Beginn der Pandemie publiziert und mit Hilfe von TMPRSS2 knock out Mäusen und Zellkulturen erhalten wurden, die mit dem Serin-Protease Inhibitor Camostat behandelt wurden, lieferten Hinweise darauf, dass TMPRSS2 die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen durch Stimuli wie polyIC fördern könnte. Die unkontrollierte Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen ist ein Kennzeichen von COVID-19, daher erschien es möglich, dass TMPRSS2 die Entwicklung von COVID-19 fördert in dem es nicht nur das Spike Protein aktiviert, sondern auch die Expression von proinflammatorischen Zytokinen fördert. Diese Hypothese sollte untersucht werden. Für diese Untersuchungen sollten Calu-3 Lungenzellen eingesetzt werden, die TMPRSS2 oder Cathepsin L, eine weitere Spike-aktivierende Protease, überexprimieren oder in denen das TMPRSS2-Gen durch CRISPR/Cas9 inaktiviert wurde. Die RNAseq-basierte Analyse von polyIC/Camostat behandelten Calu-3 Zellen lieferte jedoch keine Hinweise darauf, dass Camostat die polyIC-induzierte Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen oder anderen Proteinen mit Relevanz für die SARS-CoV-2-Infektion hemmt. Da lediglich Calu-3 Zellen, die stabil Cathepsin L exprimieren, generiert und die Funktion von Cathepsin L bestätigt werden konnte, war es leider nicht möglich den Effekt von TMPRSS2-Überexpession oder knock-out auf die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen zu bestimmen. Abschließend muss angeführt werden, dass das Projekt eng verwandte Forschungsvorhaben unterstützt hat, die wichtige Erkenntnisse zur SARS-CoV-2-Aktivierung und Neutralisation geliefert haben und in mehreren Publikationen resultierten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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B.1.617.2 enters and fuses lung cells with increased efficiency and evades antibodies induced by infection and vaccination. Cell Reports, 37(2), 109825.
Arora, Prerna; Sidarovich, Anzhalika; Krüger, Nadine; Kempf, Amy; Nehlmeier, Inga; Graichen, Luise; Moldenhauer, Anna-Sophie; Winkler, Martin S.; Schulz, Sebastian; Jäck, Hans-Martin; Stankov, Metodi V.; Behrens, Georg M.N.; Pöhlmann, Stefan & Hoffmann, Markus
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Host Cell Entry and Neutralization Sensitivity of SARS-CoV-2 Lineages B.1.620 and R.1. Viruses, 14(11), 2475.
Sidarovich, Anzhalika; Krüger, Nadine; Rocha, Cheila; Graichen, Luise; Kempf, Amy; Nehlmeier, Inga; Lier, Martin; Cossmann, Anne; Stankov, Metodi V.; Schulz, Sebastian R.; Behrens, Georg M. N.; Jäck, Hans-Martin; Pöhlmann, Stefan & Hoffmann, Markus
