Die Rolle von adaptiven NK-Zellen für die Kontrolle der SARS-CoV-2 Infektion

• Antragsteller: Professor Dr. Markus G. Uhrberg; Professor Dr. Lutz Walter
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458683039

Natürliche Killerzellen sind Teil der frühen Immunantwort bei akuten viralen Infektionen. Vor kurzem wurde ein neuer virus-spezifischer Typ von NK-Zellen identifiziert, der im Zuge der akuten Zytomegalievirus- (CMV) Infektion stark expandiert und hypersensitiv für die Stimulation durch IgG AKs ist, was zu einer hocheffizienten AK-vermittelten zellulären Zytotoxizität (ADCC) führt. Ein Kennzeichen dieser adaptiven (oft auch als Gedächtnis NK-Zellen bezeichneten) NK-Zellen ist die Expression des stimulatorischen Rezeptors NKG2C, der spezifisch an HLA-E bindet. Wir haben kürzlich gezeigt, dass adaptive NK-Zellen in 30-40% der HCMV+ Fälle stark expandieren und als klonale Population stabil über lange Zeit persistieren. Aufgrund ihres großen ADCC Potentials könnten adaptive NK-Zellen eine wichtige Rolle in SARS-CoV-2 Infektionen spielen, wo es häufig zu starken IgG AK Antworten kommt. Tatsächlich konnten vor kurzem in Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf signifikant erhöhte Frequenzen von adaptiven NK-Zellen nachgewiesen werden. Aufgrund ihrer Langlebigkeit könnten adaptive NK-Zellen eine wichtige Rolle für die langfristige Immunität gegen SARS-CoV-2 spielen. In diesem Projekt möchten wir deshalb untersuchen, ob adaptive NK-Zellen im Rahmen der SARS-CoV-2 Infektion eine protektive Rolle spielen. Dies soll in Proben von rekonvaleszenten COVID-19 Patienten (MU) sowie auch in einem Primatenmodell (LW) untersucht werden. Die Düsseldorf Gruppe hat bereits Proben und klinische Daten von >130 SARS-CoV-2 Patienten gesammelt, so dass relevante klinische Parameter wie Krankheitsverlauf, SARS-CoV-2-spezifische IgM- und IgG-Titer und CMV-Status mit der Anwesenheit von adaptiven NK-Zellen korreliert werden können. Weiterhin soll, basierend auf neuen Beobachtungen, dass das SARS-CoV-2 Spike Protein SP1 zu einer Hochregulation von HLA-E in Lungenepithelzellen führt, untersucht werden, ob dies zu einer Stimulation und Expansion von adaptiven NK-Zellen über die HLA-E/NKG2C Achse führt. Die Göttinger Gruppe am Deutschen Primatenzentrum (DPZ) konnte in Vorarbeiten mithilfe von neuentwickelten Rhesusaffen-spezifischen AKs gegen NKG2C und KIR bereits zeigen, dass es in Primaten ebenfalls solche CMV-assoziierten Expansionen von adaptiven NK-Zellen gibt. Wir möchten daher die Rolle der adaptiven NK-Zellen in der akuten Phase der SARS-CoV-2 Infektion in experimentell infizierten Rhesus-Makaken untersuchen. Die Analyse von Blutproben, bronchoalveolarer Lavage und auch Gewebeproben wird ein Monitoring der organspezifischen Präsenz und funktionalen Rolle adaptiver NK-Zellen ermöglichen. Falls adaptive NK-Zellen tatsächlich eine wichtige Rolle für die Kontrolle von SARS-CoV-2-Infektionen spielen, würden sich dadurch hochinteressante neue Behandlungsoptionen für die zelluläre Therapie von COVID-19 Patienten ergeben, da sich dieser NK-Zelltyp in vitro problemlos expandieren und allogen transfundieren lässt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen