Entschlüsselung der SARS-CoV-2 abhängigen Inflammasom-Aktivierung in myeloischen Zellen von COVID-19 Patienten (SICov)
Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dauerhafte zellvermittelte Immunreaktionen erfordern eine effiziente Aktivierung des angeborenen Immunsystem und die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen. Wie genau das SARS- CoV-2-Spike-Protein (S-Protein) oder die SARS-CoV-2-Impfstoffe die Zellen des angeborenen Immunsystems zur Ausbildung einer antigenspezifischen adaptiven Immunität anregen, ist noch unbekannt. Unsere Ergebnisse, die im Rahmen des SICoV-Projektes publiziert wurden, zeigen, dass das S-Protein die Bildung von NLRP3 Inflammasomen und die Freisetzung von reifem IL-1β in Makrophagen von COVID-19-Patienten anregt, nicht aber in Makrophagen von gesunden Personen die noch nicht infiziert waren. Darüber hinaus zeigen Zeitverlaufsanalysen von Makrophagen, die von genesenen COVID-19-Patienten isoliert wurden, eine robuste S-Protein-gesteuerte Inflammasom- Aktivierung. Diese Makrophagen zeigen ebenfalls eine spezifische epigenetische und Genexpressionssignatur, was auf die Ausbildung eines Immungedächtnis nach der Genesung von COVID-19 hinweist. Wir konnten zeigen, dass die S-Protein-getriebene IL-1β-Sekretion von Makrophagen aus Patienten eine unspezifische Voraktivierung von Monozyten in vivo erfordert, um die NLRP3-Inflammasom-Signalkette auszulösen. In einer zweiten, kürzlich erschienenen Publikation haben wir nachgewiesen, dass nicht nur die Infektion, sondern auch die SARS-CoV2-Impfung menschliche Makrophagen zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms anregt. Makrophagen, die dem S-Protein ausgesetzt sind, durchlaufen NLRP3- gesteuerten pyroptotischen Zelltod und schütten anschließend IL-1β aus. Diese Effekte werden durch die Milztyrosinkinase SYK reguliert, die an C-Typ-Lektin-Rezeptoren gekoppelt ist. SYK als regulatorischer Knoten ist in der Lage, zwischen vorstimulierten und nicht vorstimulierten Makrophagen zu unterscheiden. Unter Verwendung von Ko-kulturen aus Makrophagen und T-Zellen zeigten wir außerdem, dass SYK und NLRP3 die Aktivierung von Effektor-Gedächtnis-T-Zellen orchestrieren. Darüber hinaus kann das durch eine Impfung ausgelöste Priming von Makrophagen durch wiederholte Antigenexposition verstärkt werden, was ein Grundprinzip für Prime-Boost- Konzepte zur Verstärkung der Immunsignalwege und der Interaktionen zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystems darstellt. Diese möchten wir in zukünftigen Projekten in in vivo Modellen untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Long‐lived macrophage reprogramming drives spike protein‐mediated inflammasome activation in COVID‐19. EMBO Molecular Medicine, 13(8).
Theobald, Sebastian J; Simonis, Alexander; Georgomanolis, Theodoros; Kreer, Christoph; Zehner, Matthias; Eisfeld, Hannah S; Albert, Marie‐Christine; Chhen, Jason; Motameny, Susanne; Erger, Florian; Fischer, Julia; Malin, Jakob J; Gräb, Jessica; Winter, Sandra; Pouikli, Andromachi; David, Friederike; Böll, Boris; Koehler, Philipp; Vanshylla, Kanika; ... & Rybniker, Jan
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Spleen tyrosine kinase mediates innate and adaptive immune crosstalk in SARS‐CoV‐2 mRNA vaccination. EMBO Molecular Medicine, 14(8).
Theobald, Sebastian J; Simonis, Alexander; Mudler, Julie M; Göbel, Ulrike; Acton, Richard; Kohlhas, Viktoria; Albert, Marie‐Christine; Hellmann, Anna‐Maria; Malin, Jakob J; Winter, Sandra; Hallek, Michael; Walczak, Henning; Nguyen, Phuong‐Hien; Koch, Manuel & Rybniker, Jan
