Deciphering SARS-CoV-2 mediated inflammasome activation in COVID-19 patient-derived myeloid cells
Clinical Infectiology and Tropical Medicine
Final Report Abstract
Dauerhafte zellvermittelte Immunreaktionen erfordern eine effiziente Aktivierung des angeborenen Immunsystem und die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen. Wie genau das SARS- CoV-2-Spike-Protein (S-Protein) oder die SARS-CoV-2-Impfstoffe die Zellen des angeborenen Immunsystems zur Ausbildung einer antigenspezifischen adaptiven Immunität anregen, ist noch unbekannt. Unsere Ergebnisse, die im Rahmen des SICoV-Projektes publiziert wurden, zeigen, dass das S-Protein die Bildung von NLRP3 Inflammasomen und die Freisetzung von reifem IL-1β in Makrophagen von COVID-19-Patienten anregt, nicht aber in Makrophagen von gesunden Personen die noch nicht infiziert waren. Darüber hinaus zeigen Zeitverlaufsanalysen von Makrophagen, die von genesenen COVID-19-Patienten isoliert wurden, eine robuste S-Protein-gesteuerte Inflammasom- Aktivierung. Diese Makrophagen zeigen ebenfalls eine spezifische epigenetische und Genexpressionssignatur, was auf die Ausbildung eines Immungedächtnis nach der Genesung von COVID-19 hinweist. Wir konnten zeigen, dass die S-Protein-getriebene IL-1β-Sekretion von Makrophagen aus Patienten eine unspezifische Voraktivierung von Monozyten in vivo erfordert, um die NLRP3-Inflammasom-Signalkette auszulösen. In einer zweiten, kürzlich erschienenen Publikation haben wir nachgewiesen, dass nicht nur die Infektion, sondern auch die SARS-CoV2-Impfung menschliche Makrophagen zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms anregt. Makrophagen, die dem S-Protein ausgesetzt sind, durchlaufen NLRP3- gesteuerten pyroptotischen Zelltod und schütten anschließend IL-1β aus. Diese Effekte werden durch die Milztyrosinkinase SYK reguliert, die an C-Typ-Lektin-Rezeptoren gekoppelt ist. SYK als regulatorischer Knoten ist in der Lage, zwischen vorstimulierten und nicht vorstimulierten Makrophagen zu unterscheiden. Unter Verwendung von Ko-kulturen aus Makrophagen und T-Zellen zeigten wir außerdem, dass SYK und NLRP3 die Aktivierung von Effektor-Gedächtnis-T-Zellen orchestrieren. Darüber hinaus kann das durch eine Impfung ausgelöste Priming von Makrophagen durch wiederholte Antigenexposition verstärkt werden, was ein Grundprinzip für Prime-Boost- Konzepte zur Verstärkung der Immunsignalwege und der Interaktionen zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystems darstellt. Diese möchten wir in zukünftigen Projekten in in vivo Modellen untersuchen.
Publications
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Long‐lived macrophage reprogramming drives spike protein‐mediated inflammasome activation in COVID‐19. EMBO Molecular Medicine, 13(8).
Theobald, Sebastian J; Simonis, Alexander; Georgomanolis, Theodoros; Kreer, Christoph; Zehner, Matthias; Eisfeld, Hannah S; Albert, Marie‐Christine; Chhen, Jason; Motameny, Susanne; Erger, Florian; Fischer, Julia; Malin, Jakob J; Gräb, Jessica; Winter, Sandra; Pouikli, Andromachi; David, Friederike; Böll, Boris; Koehler, Philipp; Vanshylla, Kanika; ... & Rybniker, Jan
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Spleen tyrosine kinase mediates innate and adaptive immune crosstalk in SARS‐CoV‐2 mRNA vaccination. EMBO Molecular Medicine, 14(8).
Theobald, Sebastian J; Simonis, Alexander; Mudler, Julie M; Göbel, Ulrike; Acton, Richard; Kohlhas, Viktoria; Albert, Marie‐Christine; Hellmann, Anna‐Maria; Malin, Jakob J; Winter, Sandra; Hallek, Michael; Walczak, Henning; Nguyen, Phuong‐Hien; Koch, Manuel & Rybniker, Jan
