Autophagie in Mikroglia-vermittelter De- und Remyelinisierung

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Lünemann
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458695329

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mikroglia, die ansässigen Immunzellen des zentralen Nervensystems (ZNS), spielen nicht nur eine wichtige Rolle bei der Homöostase und Reparatur des ZNS, sondern können auch wesentlich zu neurologischen Erkrankungen beitragen. So ist beispielsweise die Aktivierung von Mikrogliazellen, ein Prozess, der durch morphologische Veränderungen und eine Zunahme proinflammatorischer Signalwege bei gleichzeitiger Herunterregulierung homöostatischer Signalwege gekennzeichnet ist, ein Kennzeichen fast aller degenerativen und chronischen immunvermittelten neurologischen Erkrankungen. Bei der demyelinisierenden Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS), bei der die schützende Myelinscheide um die Nervenzellen nach und nach verloren geht, können Mikroglia ähnlich gegensätzliche Rollen einnehmen. Einerseits fördern Mikroglia die Remyelinisierung und die Gewebereparatur, indem sie Zelldebris durch Abbau und Phagozytose wirksam entfernen, was wiederum den Oligodendrozyten ermöglicht, Neuronen mit beschädigten oder verlorenen Hüllen zu remyelinisieren. Andererseits schlägt die Remyelinisierung bei einer Mehrheit der Patienten jedoch fehl, was zu einem fortschreitendenden Krankheitsverlauf führt. Experimente an Mäusen haben gezeigt, dass eine unzureichende Phagozytose von Zelldebris nach der Demyelinisierung die Remyelinisierung und die Reparatur der entstandenen Schäden verhindert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ein anhaltender proinflammatorischer Phänotyp in Mikroglia mit einer beeinträchtigten Remyelinisierung einhergeht. Dies alles deutet auf die Bedeutung von Signalwegen hin, die nicht nur die phagozytische Aktivität, sondern auch den Aktivierungsstatus der Mikroglia steuern. Diese Signalwege sind jedoch, insbesondere bei einer immunvermittelten ZNS-Erkrankung wie MS, nur unvollständig verstanden und schlecht charakterisiert. Dieses Projekt basierte auf der Hypothese, dass Autophagie, ein Abbau- und Verwertungsprozess der nachweislich auch eine Reihe von Immunfunktionen vermittelt, an der Funktion der Mikroglia in einem Autoimmunumfeld beteiligt sein könnte. Während die konventionelle Autophagie (CA) dadurch gekennzeichnet ist, dass unnötige oder dysfunktionale Zellbestandteile in einem Doppelmembran-Autophagosom eingeschlossen werden, das sich dann in ein Autolysosom zum Abbau dieser Bestandteile wandelt, kann die zugehörige Autophagie-Maschinerie auch für einen Prozess verwendet werden, der als LC3-assoziierte Phagozytose (LAP) bezeichnet wird und nicht nur bei der Beseitigung von Zellbestandteilen, sondern auch bei der Immunaktivierung und der Entzündungsreaktionen verschiedener Zellen eine Rolle spielt. Die Rolle der Autophagie-Proteine in Mikroglia während der Homöostase des ZNS oder bei demyelinisierenden Erkrankungen ist jedoch unklar. Mit diesem Projekt sollte diese Wissenslücke geschlossen werden, um möglicherweise neue therapeutische Ziele für Menschen mit MS zu finden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• ATG5 in microglia does not contribute vitally to autoimmune neuroinflammation in mice. Autophagy, 17(11), 3566-3576.
  Srimat, Kandadai Keertana; Kotur, Monika B.; Dokalis, Nikolaos; Amrein, Irmgard; Keller, Christian W.; Münz, Christian; Wolfer, David; Prinz, Marco & Lünemann, Jan D.