Identifizierung von Hirnzelltyps-pezifischen Genregulationsnetzwerken bei Patienten mit familiärer Alzheimer-Krankheit PSEN1 E280A

• Antragsteller: Dr. Diego Sepulveda-Falla
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458854216

Obwohl die familiäre Alzheimer-Erkrankung (FAD) weniger als 1% der Alzheimer-Fälle ausmacht, gilt sie als ideales Modell für das Verständnis der Krankheitsentwicklung und ihrer biologischen Grundlagen. Die größte von einer FAD betroffene Familie, die eine einzelne Mutation im Presenilin 1-Gen (PSEN1 E280A) teilt, lebt in Kolumbien, Südamerika, und umfasst mehr als 1200 Mutationsträger. Bis heute wurden mehr als 120 Gehirne von PSEN1 E280A-Trägern und Familienmitgliedern gespendet. Diese Gehirne sind eine unschätzbare Ressource für die Alzheimer-Forschung. Sie sind so homogen wie eine menschliche Probe nur sein kann: Sie haben einen gemeinsamen genetischen Hintergrund unter vergleichbaren Umweltbedingungen. Trotzdem weisen sie eine große Variabilität in der klinischen Ausprägung und entsprechenden pathologischen Merkmalen des Gehirns auf. In den letzten Jahrzehnten haben wir diese Patienten und die zur Verfügung stehenden Gehirne charakterisiert. Dabei haben wir festgestellt, dass die Krankheit mindestens ein Jahrzehnt vor Auftreten der Demenz beginnt, dass PSEN1 E280A-Patienten mit spezifischen Symptomen vergleichbare Veränderungen an Kleinhirn und Mitochondrien aufweisen und dass weitere genetische Varianten den Krankheitsverlauf beeinflussen, indem sie z.B. den Ausbruch der Erkrankung verzögern. Durch die Erforschung der Pathologie dieser Gehirne haben wir neue zelluläre Mechanismen identifiziert, wie die PSEN1-Mutation Zellen beeinflussen und zu deren Untergang führen kann. Die hohe klinische und pathologische Heterogenität dieser großen FAD-Kohorte ist in gewisser Weise ein Mikrokosmos der größeren Variabilität der sporadisch auftretenden Alzheimer-Fälle. Dieses Projekt zielt darauf ab, die molekularen Ursachen dieser Heterogenität zu verstehen, indem eine Einzelkern-RNA-Sequenzierung aus einer großen Anzahl von PSEN1 E280A-Gehirnen durchgeführt wird, die eine Vielzahl in dieser Population vorkommenden Symptome und klinischen Verläufe aufweisen. Indem wir modernste Datenanalyse mit hohem Durchsatz verwenden, werden wir aufzeigen, welche Arten von Gehirnzellen z.B. Neuronen, Astrozyten, Mikroglia oder Oligodendrozyten besonders von der PSEN1 E280A-Mutation betroffen sind und wie diese spezifische Zellpathologie mit der klinischen Ausprägung und dem Verlauf korreliert. Die so gewonnenen Daten werden der wissenschaftlichen Community frei zur Verfügung gestellt, um weitere Interpretationen der Ergebnisse und mögliche personalisierte Strategien für die Behandlung der AD zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen