Identifizierung von kodierenden und nicht-kodierenden Mutationen, die für erbliche Aortopathien ursächlich sind

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Björn Fischer-Zirnsak; Dr. Petra Gehle; Professorin Dr. Denise Horn
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458854948

Erbliche Aortopathien sind klinisch heterogen und reichen von den nicht-syndromalen thoracic aortic aneurysm and dissection (TAAD) Typen bis hin zu syndromischen Multi-System-Erkrankungen. Um lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden, wird eine molekulargenetische Diagnose dringend empfohlen, um weitere Behandlungsstrategien zu planen. Gen-Panel-Sequenzierung bei mehr als 600 Patienten führte bei nur etwa 20% von ihnen zur Entdeckung eine ursächliche Mutation. Wir schlagen hier die Sequenzierung des gesamten Genoms mittels Whole Genome Sequencing (WGS) von 200 klinisch ausgewählten Personen aus unserer Kohorte vor, um kodierende, nicht-kodierende und strukturelle Veränderungen zu identifizieren, die sowohl bekannte als auch bisher unbekannte Krankheitsgene für Aortopathien betreffen. Zur Ergänzung dieser Analysen werden wir eine RNA-Sequenzierung aus Aortengewebe von 10 Nicht-TAAD-Kontrollen und bis zu 50 Patienten aus unserer Kohorte durchführen. Zusätzlich planen wir ATAC- und ChIP-seq zur Identifizierung regulatorischer Elemente in Nicht-TAAD-Aortengewebe, glatten Muskelzellen und Aortenfibroblasten. Das vorgeschlagene Projekt wird regulatorische Elemente und Genexpressionsprofile aufdecken, die für das primär betroffene Gewebe bei Aortopathien relevant sind. Darüber hinaus sollen diese Daten zur Verbesserung der Interpretationsmöglichkeiten von WGS-Varianten verwendet werden, die letztlich zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und einer Verbesserung der Gesundheitsversorgung nicht nur von TAAD-Patienten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen