Modulation der Immunzell- und Fibroblastenantwort bei akutem Myokardinfarkt

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Jens W. Fischer; Professorin Dr. Maria Grandoch; Professor Dr. Axel Gödecke
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458888420

Der akute Verschluss einer Koronararterie führt zu einer regionalen Ischämie des Myokards, die zum Absterben von Herzmuskelzellen führt. In der Folge kommt es zu einer ausgeprägten Entzündungsreaktion, die zunächst vor allem unter Beteiligung neutrophiler Granulozyten und pro-inflammatorischer Makrophagen abläuft. Anschließend akkumulieren vermehrt anti-inflammatorische Makrophagen im Herzen, die an der Regulation von Heilungsprozessen im geschädigten Myokards beteiligt sind. Vor allem führen eine gesteigerte Angiogenese und die Bildung einer fibrotischen Narbe in ener späteren Phase zur Stabilisierung der geschädigten Herzwand. Neuere Untersuchungen basierend auf der Technik der Einzelzellsequenzierung haben gezeigt, dass entgegen früherer Annahmen Neutrophile, Makrophagen und auch Fibroblasten ein hohes Maß an Plastizität aufweisen und eine Vielzahl von Unterpopulationen mit z. T. unverstandener Funktion im Herzen nach Myokradinfarkt identifiziert werden können.Ziel des Projekts ist es unter Anwendung der neuen Technologie der Einzelzellsequenzierung die Heterogenität der Neutrophilen-, Makrophagen- und Fibroblasten- Subpopulationen nach Myokardinfarkt im Mausmodell zu analysieren. Dabei sollen die einzelnen Populationen unter basalen Bedingungen sowie am Tag 1, 3 und 7 nach Infarkt untersucht werden. Ein wesentliches Ziel unseres gemeinsamen Projekts ist es, die modulatorischen Einflüsse von drei protektiven Prinzipien auf die Immunzell- und Fibroblastenantwort zu untersuchen, die wir im Rahmen des SFB1116 identifiziert haben. Dabei handelt es sich um die Applikation von Igf1, die Aktivierung des braunen Fettgewebes sowie den Einfluss der extrazellulären Matrix durch Überexpression des Hyaluronsäure-Rezeptors Rhamm. Durch bioinformatische Analyse der Sequenzierungsdaten erwarten wir vertiefte Erkenntnisse zur Heterogenität der Immunzellpopulationen und Fibroblasten, sowie ihre quantitativen, qualitativen und dynamischen Veränderungen durch die genannten protektiven Prinzipien. Rezeptor-Liganden Analysen werden neue mechanistische Einblicke in die Zell-Zell Kommunikation zwischen Neutrophilen, Makrophagen und Fibroblasten (sub-) Populationen sowie ihre Veränderung durch Igf1, BAT, und die extrazelluläre Matrix geben. Da die experimentellen Ansätze zur Induktion des Herzinfarkts, der Zellisolierung und –sortierung nach denselben Protokollen erfolgen, erwarten wir, dass eine vergleichende Analyse der Sequenzierungsdaten die Identifizierung spezifischer Zellpopulationen bzw. induzierter Signalwege führt, die die Kardioprotektion in der frühen Phase nach Infarkt erklären können und die somit mögliche neue Ziele für therapeutische Interventionen darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen