Genom-weite transkriptionelle Netzwerkanalyse von pharmakologischen Hochdurchsatzscreens im Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Dr. Michael P. Menden; Professor Dr. Dieter Saur
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458890590

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine äußerst heterogene und hoch aggressive Krebserkrankung mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 1%. Sie ist gegenüber Chemotherapien bemerkenswert resistent und verläuft nahezu immer letal. Um Fortschritte zu erzielen, ist ein besseres Verständnis der Biologie der Erkrankung sowie der therapeutischen Vulnerabilitäten von PDAC Subtypen erforderlich. Wir haben einen pharmakologischen Hochdurchsatz-Screen durchgeführt, um die Sensitivität von PDAC Subtypen gegenüber einer großen Anzahl von Medikamenten zu untersuchen. Hierbei zeigte sich eine sehr große Heterogenität im therapeutischen Ansprechen, die durch genetische, epigenetische und transkriptionelle Unterschiede in den einzelnen PDAC Subtypen bedingt ist. In präliminären Experimenten haben wir die Medikamenten-induzierten Veränderungen von transkriptionellen Netzwerken mittels RNA Sequenzierung für 100 pharmakologische Substanzen untersucht. Hierdurch konnten wir eine große Vielfalt von Wirkmechanismen identifizieren, zum Beispiel die Induktion des Interferon-Signalwegs, die genutzt werden kann um die therapeutische Wirksamkeit von Immuntherapien zu steigern. Somit kann das Verständnis der Medikamenten-induzierten transkriptionellen Veränderungen in PDAC Subtypen und die Analyse der zugrunde liegenden regulatorischen Netzwerke einen wichtigen Beitrag zur Identifizierung dringend benötigter neuer therapeutischer Ansätze und Kombinationsstrategien leisten.In dem vorgeschlagenen Forschungsprojekt wollen wir die Wirkmechanismen von neu identifizierten therapeutischen Optionen für PDAC Subtypen in vitro und in vivo in großem Maßstab aufklären. Zu diesem Zweck werden wir zunächst das Ansprechen auf 100 Medikamente mittels RNA-seq an einem umfassenden Panel von 200 primären murinen Zellkulturen untersuchen, die das gesamte Spektrum der PDAC-Heterogenität abdecken und die wichtigsten bei Patienten beobachteten genetischen Veränderungen rekapitulieren. Auf dieser Grundlage werden wir eine kontextspezifische „Connectivity-Map“ erstellen, die molekulare und genetische Veränderungen der einzelnen Tumoren berücksichtigt. Darüber hinaus werden wir fortgeschrittene Methoden des maschinellen Lernens und der Systembiologie einsetzen, um potente Wirkstoffkombinationen vorherzusagen. Die vielversprechendsten Medikamente und Medikamentenkombinationen werden dann in vivo in immunkompetenten Modellen für PDAC Subtypen getestet. Wir werden Einzelzell-RNA-Sequenzierungen durchführen, um die transkriptionelle Reaktion von Krebszellen und ihres Mikromilieus auf die Arzneimittelbehandlung zu analysieren. Dieser Ansatz ermöglicht es uns, neue therapeutische Strategien auf der Grundlage der intrinsischen Reaktion der Tumorzellen zu identifizieren und diese zusätzlich im Kontext des Tumormikromilieus zu validieren. Diese Modelle werden die Wirkung unserer neuen Therapien in vivo bei Patienten nachahmen und Hypothesen für Kombinationen mit Immuntherapien ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen