Die Rolle oligodendroglialer Dysfunktion in der ALS and FTLD Pathogenese

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Vikas Bansal, Ph.D., seit 10/2022; Professorin Dr. Manuela Neumann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458949785

Die zytoplasmatische Aggregation des nukleären DNA/RNA-bindenden Proteins TDP-43 mit Bildung von Einschlusskörperchen ist das charakteristische pathologische Merkmal zweier verheerender neurodegenerativer Erkrankungen, die als primäre TDP-43-Proteinopathien zusammengefasst werden können; der frontotemporalen Lobärdegeneration mit TDP-43-Pathologie (FTLD-TDP) und der überwiegenden Mehrheit der amyotrophen Lateralsklerose (ALS-TDP). ALS/FTLD-TDP kann sporadisch oder familiär auftreten, mit genetischen Formen, die mit Mutationen z. B. in den Genen TARDBP, GRN und C9orf72 einhergehen. Angesichts des engen Zusammenhangs zwischen zytoplasmatischer Akkumulation modifizierter TDP-43-Spezies und dem Verlust von TDP-43 aus dem Zellkern, geht man derzeit davon aus, dass vermutlich eine Kombination von komplexen Störungen aufgrund des Verlusts nuklearer und zytoplasmatischer TDP-43-Funktionen und von toxischen Eigenschaften der Aggregate, an der Pathogenese beteiligt ist. Die meisten früheren und aktuellen Forschungsarbeiten zur Pathogenese und zu Pathomechanismen bei ALS/FTLD-TDP konzentrieren sich auf Nervenzellen. Wir und andere haben jedoch gezeigt, dass neben Neuronen auch Oligodendrozyten stark von TDP-43-Pathologie betroffen sein können. Oligodendrozyten spielen eine entscheidende Rolle für die Aufrechterhaltung neuronaler Funktionen sowie für die Regulierung neuronaler Schaltkreise, indem sie im ZNS Axone mit Myelin umhüllen und den Axonen metabolische Unterstützung bieten. Daher besteht das Ziel unseres Projekts darin, die Rolle und Bedeutung von Oligodendrozyten in der Pathogenese und im Krankheitsprozess von ALS-TDP und FTLD-TDP zu bestimmen. Die Analyse neuer TDP-43-Knock-in-Mauslinien und einer Sammlung von gut charakterisierten humanen postmortalen ZNS-Geweben von ALS/FTLD-TDP-Fällen auf genomweite und zelltypspezifische Transkriptomveränderungen unter Verwendung von next-generation-sequencing Verfahren wird es ermöglichen, die physiologischen Funktion von TDP-43 bei der Reifung und Funktion von oligodendroglialen Zellen zu analysieren und molekulare Veränderungen in Oligodendrozyten aufgrund von TARDBP-Mutationen und im Krankheitsprozess bei ALS/FTLD-TDP zu bestimmen. Die Identifizierung spezifischer molekularer Signaturen und veränderter Signalwege in Oligodendrozyten wird nicht nur zu unserem grundlegenden Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen bei TDP-43 Proteinopathien beitragen, sondern könnte auch den Weg für neue therapeutische Ansätze bei ALS/FTLD-TDP ebnen, mit dem Ziel den Metabolismus und Funktionen von Oligodendrozyten zu modulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Peter Heutink, Ph.D., bis 9/2022