Identifizierung pathogener Strukturvarianten und Repeat-Expansionen bei Morbus Parkinson

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Hauke Busch; Professorin Dr. Katja Lohmann; Privatdozentin Dr. Joanne Trinh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458958659

Morbus Parkinson (PD) ist eine heterogene, neurologische Erkrankung, deren Prävalenz unter den Nervenerkrankungen am schnellsten wächst. Eine Behandlung leistet derzeit nur eine vorübergehende symptomatische Linderung. PD hat zum Teil genetische Ursachen: einzelne Nukleotid- (SNVs) oder Kopienzahl-Varianten (CNVs) wurden bislang in ~15 verschiedenen Genen nachgewiesen. Jedoch erklären monogene Formen der Parkinson-Erkrankung nur ~10% aller Patienten weltweit. Die weitaus meisten Ursachen von PD sind genetisch bislang ungeklärt oder anderer Natur. Aktuelle Schätzungen sagen voraus, dass der Anteil genetischer Komponenten ~30% beträgt. Häufige Varianten in PD-Genen, mitochondrialen und anderen Genen kombinieren zu einem sogenannten Polygenen Risiko-Score (PRS), mittels dessen ein bis zu 6-fach erhöhtes Risiko für PD vorhergesagt wird.Mittlerweile erlauben die technologische Weiterentwicklung der Sequenzierung und neue bioinformatische Algorithmen die Detektion neuartiger Repeat-Expansion (RE)-Störungen auf dem Gebiet der neurodegenerativen Erkrankungen. Unser Ziel ist es, mit Hilfe dieser neuen Methoden die Lücke der fehlenden Erblichkeit bei PD durch eine umfassende Genomsequenzierung für den gleichzeitigen Nachweis von RE, CNVs und SNVs zu schließen. Dieser Antrag wird vier Ziele verfolgen: 1) Durchführung einer long-read-Genomsequenzierung bei mindestens 120 PD-Patienten, bei denen nach short-read-Exom- oder Genomsequenzierung keine pathogene Varianten nachgewiesen wurden; 2) Anwendung innovativer bioinformatischer Werkzeuge auf die Daten der short-read-Sequenzierung von 400 weiteren PD-Patienten, 3) Durchführung genetischer Validierungen mit aCGH (vergleichende genomische Hybridisierung auf Microarray-Basis), repeat-prime-PCR und MLPAs (Multiplex-Ligations-Sondenamplifikation) und 4) Vergleich der Ergebnisse aus short- und long-read Sequenzierung.Die Antragsteller verfügen über komplementäre Fachkenntnisse auf dem Gebiet der Bewegungsstörungen mit einem Schwerpunkt auf PD und der Analyse großer Datenmengen einschließlich systembiologischer Methoden. Angesichts der Expertise der Antragsteller auf dem Gebiet der Genomik und Transkriptomik werden wir neue technologische Fortschritte (Third-generation Sequencing) auf eine einzigartige Patientenkohorte anwenden, um die fehlende Erblichkeit bei PD zu finden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen