Aufklärung von Mechanismen der Homöostase und Regeneration von pankreatischen β-Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Lickert; Professor Dr. Fabian Theis; Professor Dr. Eckhard Wolf
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458958943

Derzeit gibt es keine Behandlung, die Diabetes mellitus (DM) ursächlich heilt. Bei DM handelt es sich um eine multifaktorielle Stoffwechselerkrankung, die durch den Verlust oder die Funktionsstörung von Insulin-produzierenden ß-Zellen in den Langerhans´schen Inseln des Pankreas gekennzeichnet ist. Zur Verbesserung der Diabetesbehandlung erhofft man sich viel von neuartigen Therapien, die eine endogene Regeneration der funktionellen ß-Zellmasse auslösen. Neue ß-Zellen können durch Selbstreplikation bereits vorhandener ß-Zellen in den Inseln und durch Neogenese aus Vorläuferzellen erzeugt werden. Vorläuferzellen treten früh postnatal, aber selten im Erwachsenenalter auf, wie in in vitro- und Mausmodellen gezeigt wurde. Unsere bisherigen Studien legen nahe, dass die Replikation und Neogenese von ß-Zellen bei postnatalen und erwachsenen Schweinen auftritt. Im Gegensatz zu kleinen Nagetieren stellt das Schwein ein großes Tiermodell mit einer längeren Lebensdauer dar und weist physiologische Ähnlichkeiten mit dem Menschen auf, wodurch es ein besseres Modellsystem für die klinische Translation darstellt. In diesem Projektvorschlag werden wir Schweinemodelle verwenden, um die Hypothese zu testen, dass die Homöostase und Regeneration von ß-Zellen während der gesamten Lebensspanne kontinuierlich durch Replikation und Neogenese von ß-Zellen aufrechterhalten werden kann.Die Ziele dieses Projektvorschlags sind: (Ziel 1) die spatiotemporale Transkriptionsdynamik der spezialisierten Regionen (Nischen), die aus β-, duktalen und Azinuszellen bestehen, und möglicherweise die Replikation und Neogenese von ß-Zellen über die Kommunikation von Zelle zu Zelle beeinflussen, zu definieren; und (Ziel 2) die zelltypspezifischen Genregulationsnetzwerke und Oberflächenmarker der heterogenen Subpopulationen von β-, duktalen und Azinuszellen darzustellen, die zur Replikation und Neogenese von ß-Zellen beitragen. Dies wird durch die Verwendung fortschrittlicher multimodaler Einzelzell-Omics-Werkzeuge erreicht, die die Profilierung der Transkriptomsignatur einschließlich räumlicher Position (räumliche Transkriptomik) und gleichzeitig die Analyse von Epigenomen, Transkriptomen und Epitopen (CITE-seq gekoppelt mit scATAC-seq) von ß-, duktalen und Azinuszellen im Pankreas ermöglichen.Unser Projekt wird die Abläufe und Mechanismen der Homöostase und Regeneration von ß-Zellen unter Verwendung von Schweinemodellen darstellen und neue pharmakologische Ziele für die regenerative Therapie von ß-Zellen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen