Regulation der Kopplungsdistanz zwischen Ca2+ Kanälen und Freisetzungssensoren als Mechanismus der Langzeitplastizität

• Antragsteller: Professor Dr. Hartmut Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459058603

Chemische synaptische Übertragung und ihre Modulation durch synaptische Plastizität sind Kernelemente der zentralnervösen Informationsverarbeitung. Ein Aktionspotential öffnet spannungsgesteuerte Ca2+ Kanäle in den präsynaptischen Terminalien und das einströmende Ca2+ löst die Fusion transmittergefüllter synaptischer Vesikel an der synaptischen aktiven Zone durch Bindung an vesikuläre Freisetzungssensor-Proteine aus. Der Ca2+ Gradient der um einen geöffneten Kanal herum entsteht ist sehr steil und kurzlebig. Daher ist die Kopplungsdistanz zwischen den Kanälen und den Freisetzungssensoren eine wesentliche Bestimmungsgröße der synaptischen Effektivität. Eine enge Nanodomänenkopplung erhöht die Wahrscheinlichkeit für die Fusion eines Vesikels und damit die synaptische Effektivität. Eine losere Mikrodomänenkopplung hingegen wird mit gesteigerter Möglichkeit zur Regulation assoziiert. Wie die Kopplungsdistanz selbst auf zellulärer Ebene reguliert wird, ist weitgehend unverstanden. An bisher untersuchten Synapsen wurde ein entwicklungsabhängiger Wechsel von loser Mikrodomänenkopplung hin zu einer engen Nanodomänenkopplung gefunden, der die synaptische Effektivität signifikant erhöht. Die synaptische Effektivität wird darüber hinaus durch Langzeitplastizität reguliert, wobei es wiederum altersabhängige Unterschiede gibt. Synapsen im jungen Cortex zeigen eine starke Präferenz für Langzeitpotenzierung (LTP), während gereifte Synapsen eine bidirektionale Plastizität mit LTP und Langzeitdepression (LTD) entsprechend klassischen Plastizitätsregeln zeigen. Das Verhältnis zwischen unterschiedlichen Topographien der aktiven Zone und unterschiedlichen Formen der Langzeitplastizität ist dabei weitgehend ungeklärt. Im beantragten Projekt sollen daher die folgenden Hypothesen adressiert werden: Junge Synapsen zeigen einen Bias zu LTP, weil sie initial mit loser Mikrodomänenkopplung arbeiten und eine Verringerung der Kopplungsdistanz unabhängig von den Details des Plastizitätsprotokolls bevorzugt induziert wird. Reife Synapsen arbeiten mit enger Nanodomänenkopplung und LTD vergrößert die Kopplungsdistanz. LTP mag in reifen Synapsen zu einer weiteren Verringerung der Kopplungsdistanz führen aber bedarf höchstwahrscheinlich weiterer Mechanismen, wie etwa der aktivitätsabhängigen Vermehrung von Vesikelfusionsstellen. Das Projekt soll das Verhältnis zwischen den verschiedenen Topographien der aktiven Zone und den unterschiedlichen Formen der Langzeitplastizität sowie deren wechselseitige Beeinflussung aufklären. Da synaptische Transmission und Plastizität zentrale Elemente der Informationsverarbeitung und Konstruktion corticaler Landkarten sind, adressiert das Projekt eine wesentliche Lücke im Verständnis der synaptischen Reifung und der Signalcodierung im Gehirn.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen