A genome wide association experiment (500K) for gallstone susceptibility loci

• Antragsteller: Professor Dr. Jochen Hampe; Professor Dr. Henry Völzke
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 45912329

Das Gallsteinleiden stellt ein häufiges und kostenintensives Gesundheitsproblem dar: 10 - 15% der Bevölkerung sind betroffen - jährlich werden in Deutschland 170.000 Cholezystektomien durchgeführt. Genetische Faktoren: Eine klare familiäre Häufung der Gallensteinerkrankung wurde bereits in den 1930er Jahren festgestellt. Das relative familiäre Risiko an Gallensteinen zu erkranken, ist 2-4fach erhöht gegenüber der Gesamtbevölkerung. Die Antragsteller haben gezeigt, dass sich das familiäre Risiko für das häufige Gallensteinleiden bei Patienten mit frühem Erkrankungsbeginn (<40 Jahre) sogar um das 20- 60fache erhöht. Aktueller Forschungsstand und Vorarbeiten: Die Antragssteller haben drei neue Risikogene für das menschliche Gallensteinleiden identifiziert (ABCG5/8, UGT1A1 und TM4SF4) und in den Zeitschriften Nature Genetics und Gastroenterology publiziert. Die Antragsteller haben das weltgrößte Patientenkollektiv zusammengestellt - mit Gallensteinpatienten und steinfreien Kontrollen aus Deutschland, Dänemark, Chile und Indien (Gesamtzahl N>10.000). Strategie und Arbeitsprogramm: Die beschriebenen Risikogene wurden über einen sehr kleinen genomweiten Scan in Hochrisikopatienten (N=280 Patienten) und durch die „opportunistische Nutzung“ größerer existierenden Datensätze (N=597 Patienten), die jedoch nicht auf Hochrisikopatienten selektiert waren, identifiziert. Daher ist eine technologisch-aktuelle genomweite Assoziationsstudie (GWAS) mit höheren Fallzahlen an Hochrisikopatienten nötigt, um die nächste Ebene der genetischen Suszeptibilität des menschlichen Gallensteinleidens (Risikovarianten mit Odds Ratios > 1.3 - 2) aufzuklären. Zur Hypothesengenerierung wird ein mehrstufiges GWAS Experiment in 1200 Hochrisikopatienten mit Gallensteinerkrankung (Erkrankungsbeginn vor den Beginn des 50sten Lebensjahres) im Vergleich zu existierenden Kontrollgenotypen (N=1200) durchgeführt. Die Validierung einer Auswahl hochsignifikant assoziierter Varianten erfolgt in einem unabhängigen deutschen Patienten- und Kontrollkollektiv (N=1500/1500). Die Replikation der validierten Varianten erfolgt in chilenischen (N=1500/1500) und deutschen (N=2500/2500) Patienten und Kontrollen. Mittels zielgerichteter ultra-tiefer Resequenzierung sollen im Anschluss die kausativen Varianten von zwei replizierten Risikoregionen bestmöglich definiert werden. Zur Entwicklung eines Models der Gen-Umwelt-Interaktion (G x E) der Gallensteinerkrankung wird die wechselseitige Beeinflussung bekannter und neuer genetischer Risikovarianten und klinischepidemiologischer Parameter evaluiert. Die Interaktionsanalyse erfolgt in zwei sehr ausführlich charakterisierten populationsbasierten Kohorten (SHIP, Deutschland, N>8500 und MONICA10, Dänemark, N>2600).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Frank Lammert; Privatdozent Dr. Jürgen Tepel