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Projekt
Selbsterneuerung der Alveolarmakrophagen und Typ-2-Immunantwort bei Lungenschäden
Antragsteller
Professor Dr. Michael Sieweke
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322359157
Typ 2 Immunreaktionen spielen eine wichtige Rolle in der Lunge und sind von großer klinischer Bedeutung für Erkrankungen wie Asthma, Lungeninfektionen, Lungenverletzungen und Fibrose. Alveolarmakrophagen (AM) sind residente Makrophagen der Lungenalveolen mit wichtigen homöostatischen und immunmodulierenden Funktionen. Sie sind auch wichtige Ziel- und Effektorzellen von Typ-2-Immunreaktionen.Die Lunge hat eine starke Regenerationsfähigkeit, wobei Immunantworten vom Typ 2 eine wichtige Rolle spielen. Unmittelbar nach der Geburt erfährt die Lunge entwicklungsbiologische Veränderungen, die durch Alveolarisation gekennzeichnet sind und zu einer massiven Vergrößerung der Gasaustauschfläche führen. Nach einer schweren Gewebeschädigung kann der Prozess der Neo-alveolarisierung reaktiviert werden, um verloren gegangenes Lungengewebe zu ersetzen. Sowohl die normale Entwicklung als auch die Regeneration hängen von der Stimulation von Typ-2-Immunreaktionen in AM ab. Dieser Reparaturprozess funktioniert mit zunehmendem Alter schlechter und kann nach massiver Gewebezerstörung wie z.B. bei schweren Virusinfektionen fehlgeleitet sein, wo dann exzessive Entzündungen oder Fibrosen dominieren. Unsere früheren Arbeiten haben gezeigt, dass AM eine intrinsische langfristige Selbsterneuerungskapazität besitzen, die von der Abwesenheit oder geringen Genexpression der Transkriptionsfaktoren MafB und c-Maf abhängt. In Makrophagen und Monozyten aus dem Knochenmark können diese beiden Transkriptionsfaktoren auch an der Typ-2-Polarisation beteiligt sein. Weiterhin können archetypische Typ-2-Zytokine wie Il-4 auch die Zellteilung von Makrophagen regulieren. Wir wollen daher den Zusammenhang zwischen Selbsterneuerung und Typ-2-Polarisation bei AM untersuchen. Im Gegensatz zu juvenilen AM reagieren adulte AM nicht auf Typ-2-Stimulation. Mit zunehmendem Alter oder bei pathologischen Zuständen verlieren AM außerdem ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung.Wir vermuten, dass für eine erfolgreiche Regeneration sowohl die Fähigkeit der AM erforderlich ist, eine M2-Reaktion hervorzurufen, als auch die Fähigkeit zur Selbsterneuerung aufrechtzuerhalten, während die Rekrutierung von entzündlichen, M1-polarisierten, aus Monozyten stammenden Makrophagen einen fehlgeleiteten Reparaturprozess verursachen könnte. Wir wollen daher Mechanismen erforschen, die es ermöglichen, die juvenile Kompetenz zur Selbsterneuerung und M2-Reaktion zu reaktivieren, um die Regenerationsfähigkeit der AM bei Lungenschäden zu verbessern und pathologische Reparaturprozesse zu verhindern. Wir werden verschiedene Bedingungen in Kultur und in vivo sowie Einzelzellanalysen anwenden, um Mechanismen der Selbsterneuerung und M2-Reaktionskompetenz von AM zu identifizieren. Um unsere molekularen Ergebnisse in vivo zu validieren, werden wir analysieren, ob Mausmodelle mit AM-spezifischen Deletionen der die Selbsterneuerung einschränkenden Faktoren MafB und Maf Veränderungen in den Reparaturprozessen der Lunge zeigen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
