Modulation des T-Zell-Metabolismus zur Wiederherstellung von Immunfunktionen gegen das high-grade seröse Ovarialkarzinom

• Antragstellerin: Dr. Janna Heide
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459327389

Das Ovarialkarzinom ist das zweittödlichste gynäkologische Karzinom in Deutschland mit geschätzt 7000 Fällen und 5400 Todesfällen pro Jahr. Das high-grade seröse Ovarialkarzinom (HGSOC) ist sowohl der häufigste als auch der mit der höchsten Mortalitätsrate assoziierte Subtyp. Trotz neuartiger Therapieansätze hat sich das Gesamtüberleben von Patientinnen mit HGSOC in den letzten Jahrzehnten kaum verbessert.Studien konnten eine signifikante Prognoseverbesserung durch infiltrierende T-Zellen im HGSOC nachweisen. Dies deutet darauf hin, dass T-Zellen eine wichtige Rolle für den Krankheitsverlauf des Ovarialkarzinoms spielen. Dennoch haben Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren, die zu einer T-Zellaktivierung führen, keine maßgeblichen Erfolge in der Therapie des HGSOC erzielen können. Die Gründe hierfür sind derzeit unklar. Eine Reihe von Studien belegten jedoch, dass metabolische Einflüsse des Tumor-Microenvironments (TME), z.B. ein Mangel an Glucose sowie die Anreicherung metabolischer Endprodukte wie Laktat, T-Zellfunktionen hemmen können.Adipozyten spielen eine wichtige Rolle in der Ausbreitung von Tumoren, da sie diese mit Energie und Signallipiden versorgen. Es konnte nachgewiesen werden, dass T-Zellen sobald sie im Kontakt mit Adipozyten sind, wichtige Immunfunktionen verlieren. Dies ist wahrscheinlich auf eine Veränderung des T-Zell-Metabolismus zurückzuführen. Dennoch bleibt ungeklärt, wie Adipozyten und HGSOC-Zellen den T-Zell-Metabolismus so beeinflussen, dass T-Zellen über verminderte Immunfunktionen verfügen.Ziel dieses Projektes ist es, infiltrierende T-Zellen im TME des HGSOC zu charakterisieren. Des Weiteren werden die Einflüsse zwischen HGSOC-Zellen und Adipozyten auf den Metabolismus und Funktionen von T-Zellen untersucht. Für die Umsetzung dieser Ziele werden innovative Methoden wie die Massenzytometrie und Metabolomics eingesetzt. Eine 3D-Kultur wird es uns ermöglichen die reziproken Einflüsse zwischen Tumorzellen, Adipozyten und T-Zellen nachzustellen und zu erforschen. Somit können Mechanismen, die die T-Zellfunktionen hemmen, aufgedeckt werden. Eine Modulation dieser inhibitorischen metabolischen Mechanismen kann zu einer Wiederherstellung der Immunfunktion der T-Zellen führen und hat somit das Potenzial zur Entwicklung einer effektiven Therapie des Ovarialkarzinoms beizutragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ernst Lengyel