Modellierung des Reaktionsmechanismus und der Spezifität der aktiven Zentren des humanen 20S Proteasoms

• Antragsteller: Professor Dr. Ricardo Mata
• Fachliche Zuordnung: Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation ; Theoretische Chemie: Moleküle, Materialien, Oberflächen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459534409

Der menschliche Körper funktioniert anhand mehrerer miteinander verbundener Zyklen. Proteine werden durch eine empfindliche und genaue Aneinanderreihung von Regulationsprozessen erzeugt und zerstört, welche wir erst in den letzten Jahrzehnten verstanden haben. Eine Schlüsselrolle in diesem Kreislauf spielt das Proteasom, ein Enzymkomplex, welcher für den Abbau von nicht benötigtem oder geschädigtem Proteinen verantwortlich ist. In dem Fall, dass geschädigtes Eiweiß nicht wirksam von der Zelle entfernt wird, entsteht eine Apoptose. Dadurch stellt sich die Hemmung von 20S Proteasom als wirksamer Weg für die Behandlung mehrerer Krankheiten dar, einschließlich Krebs- und Viruserkrankungen.In diesem Projekt zielen wir darauf ab, die Faktoren hinter der Ort- und Substratselektivität im menschlichen 20S Proteasom-Komplex zu bestimmen. Mit der Anwendung von Multiskalenmodellierungsmethoden, von Molekulardynamik bis hin zu hochkorrelierten Wellenfunktionsmethoden, wird dieses Ziel erreicht werden. Die sechs individuellen aktiven Zentren werden charakterisiert auf Basis ihrer pH-Empfindlichkeit, ihres Konformationsraumes, der mit Seitenresten überspannt wird, und spezifischen Wechselwirkungen zu Inhibitoren als auch zu Modellsubstraten. Es werden dabei automatisierte Modelle für Parametrierung von Inhibitor-Kraftfeldern erstellt. Die Ergebnisse dieser Studien werden mit den neuesten Kristallstrukturdaten und vergleichbaren Soaking-Experimenten verglichen.Ein Schwerpunkt wird auf die Unterschiede zwischen Chymotryptic, Caspase and Trypsin Zentren gelegt werden. Die mehrschichtige Struktur des Projekts, angefangen mit der Modellierung freier Protease-Stellen, dem Andocken von Inhibitoren und den anschließenden chemischen Schritten grenzt nicht a priori ein, wo die Spezifität auftreten kann. Es stellt die dringend benötigte Breite für die atomistische Modellierung dieses komplexen Systems bereit. Von den Forschungsergebnissen erwarten wir, dass sie eine Grundlage für zukünftige Strahlen-Experimente schaffen. Des Weiteren sollte das atomistische Modellieren solcher fundamentalen Schritte dazu beitragen, verbesserte Deskriptoren für die Selektivität von (nicht-)kovalenten Bindungen und für die Kinetik der Produktfreisetzung beim High-Throughput-Screening zu liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen